T-cellen uitpluizen voor medicatie op maat

Het is één van de grote angsten na een niertransplantatie: acute afstoting van de donornier. Om dit te voorkomen gebruiken mensen met een donornier medicijnen die de afweer onderdrukken. Die medicijnen hebben echter heftige bijwerkingen. Op de korte termijn maag-darmklachten, hoge bloeddruk en problemen met de suikerregulatie. En op de lange termijn zelfs sterk verhoogde kans op kanker, infecties en een ernstiger ziek worden van infecties. Dat komt doordat de medicijnen tegen afstoting, zogeheten immunosuppressiva, het hele afweersysteem remmen.

Minderen is in principe veilig
“Het afweersysteem bestaat uit veel soorten afweercellen. Liefst zou je alleen de afweercellen stoppen die de donornier aanvallen, maar dat kan nog niet”, vertelt dr. Michiel Betjes, nefroloog en onderzoeker aan het Erasmus MC. “Wat we wél kunnen doen is de dosis immunosuppressiva verminderen, bij wie laag risico heeft op acute afstoting. Dat gebeurt nu ook al, vooral bij ouderen met zo’n laag risico. De resultaten van ons laboratoriumonderzoek onderbouwen nu ook dat dit in principe veilig zou moeten kunnen.” Het onderzoek is afgelopen vier jaar uitgevoerd door dr. Amy van der List, die daarop promoveerde, onder begeleiding van Betjes.

Doorpakken kost geld
Het zogeheten proof of concept ligt er dus. Liefst zou Betjes nu doorpakken en een test ontwikkelen waarmee je bij mensen met een donornier precies kunt meten: wanneer kunnen zij welke medicatie met hoeveel minderen? “Daarvoor zijn klinische studies met patiënten nodig. Maar het geld hiervoor hebben we nog niet gevonden. Pharma staat niet te springen, omdat je hiermee medicatiegebruik vermindert.”
Toch zijn de huidige uitkomsten al belangrijk. De onderbouwing steunt nefrologen om, bij wie dat kan, de immunosuppressiva af te bouwen. Minder medicijnen betekent minder bijwerkingen. En dat verbetert de kwaliteit van leven en de levensverwachting van een grote groep nierpatiënten. Zo’n tweederde van de mensen met nierfalen is namelijk 60+. En dit is ook de snelst groeiende groep.

Boosdoeners bij afstoting
Maar wat heeft Betjes dan precies uitgevonden en hoe? “We hebben uitgevonden welke afweercellen precies boosdoeners zijn bij afstoting - dat was nog niet bekend. En die hebben we vervolgens gemeten vlak vóór en jaren na de niertransplantatie, zowel bij oudere als bij jongere mensen. Dat gaf verrassende inzichten.”
De afweercellen die Betjes identificeerde als boosdoeners van acute afstoting, zijn donorspecifieke T-helpercellen en celdodende T-cellen. “Dit zijn zogeheten riskante T-cellen. Heb je hier veel van vóór je niertransplantatie? Dan heb je ook een groot risico op acute afstoting.” T-helpercellen geven namelijk het startschot voor een afweerreactie. Celdodende T-cellen vernietigen vervolgens het donorweefsel. De vaardigheid om te vermenigvuldigen tot enorme aantallen is voor deze afweercellen belangrijk: de kracht van een afweerreactie hangt er grotendeels vanaf.

DSH: geen afweerreactie meer
Bij iedereen is de kans op acute afstoting het hoogst vlak na transplantatie. Daarna daalt die kans. Tot bijna nul: dan is er sprake van donor-specifieke hyporesponsiviteit (DSH), vaak 3 tot 5 jaar na transplantatie. Betjes: “In deze fase is acute afstoting zeldzaam: je afweer reageert gewoon niet meer zo sterk op de donornier. Nog wel op ander lichaamsvreemd weefsel, trouwens. Daarom heet het ‘donor-specifiek’.”
Maar hoe DSH ontstaat was niet bekend. Betjes vermoedde vooraf dat T-helpercellen na verloop van tijd “om een of andere reden” niet meer kunnen reageren of zich niet meer kunnen vermenigvuldigen, waardoor het risico op acute afstoting daalt. “Ook dachten we dat leeftijd ingrijpt op dit proces.” Ouderen lopen namelijk een lager risico op acute afstoting dan jongere donornierontvangers. En ze bereiken DSH (veel) eerder.

Verrassend: minder T-helpercellen
Onderzoek in het lab liet echter zien dat niet de reactiviteit maar het aantal donor-specifieke T-helpercellen enorm daalde. In zowel jongere als oudere niertransplantatiepatiënten. “Het frappante was: dit gebeurde bij ouderen even snel. Zij hadden alleen veel minder T-helpercellen om mee te beginnen, vóór de transplantatie.” Dit verklaart zowel het lagere risico vlak na de transplantatie, als het sneller bereiken van DSH. Betjes: “Leeftijd zelf heeft dus geen directe invloed.”
Nog een verrassende uitkomst was dat de celdodende T-cellen in ouderen zich veel minder goed konden vermenigvuldigen. “Met minder T-helpercellen is de kans op een startschot al veel kleiner. Dit resultaat betekent dat een reactie op zo’n signaal ook nog veel zwakker zou zijn. Ook dit verlaagt dus de kans op afstoting.”

Daling blijvend
En is die daling blijvend? “Zeker”, stelt Betjes. En precies dit is waarom nefrologen medicatie in principe veilig zouden moeten kunnen afbouwen, bij getransplanteerde ouderen met een laag risico op acute afstoting. “T-cellen die eenmaal weg zijn, blijven weg.” Kun je ook helemaal stoppen met immunosuppressiva? “Nee, helaas”, geeft Betjes toe. “Van T-helpercellen blijven er altijd een paar aanwezig, als het geheugen van je afweer. Die moet je blijven onderdrukken. Maar de gezondheidswinst van medicatie flink afbouwen is al enorm.”

Ook mogelijkheden bij hoog risico
Naast klinische vervolgstudies, ziet Betjes in de onderzoeksresultaten ook mogelijkheden om mensen met hoog risico op afstoting te helpen. Hij trekt een parallel met de afweer en behandeling tegen kanker. Bij bepaalde vormen van kanker bestrijdt het lichaam kankercellen namelijk niet (meer) doordat betrokken T-helpercellen eiwitten maken die zichzelf remmen. Er zijn behandelingen ontwikkeld die de aanmaak van deze eiwitten stoppen. T-cellen gaan dan weer aan, kankercellen worden opgeruimd.
Betjes: “Onze resultaten laten zien dat eenzelfde T-celproces betrokken is bij afstoting. Alleen willen wij T-helpercellen niet aanzetten, maar uit. Op papier moet dat kunnen. Dan zijn we op weg naar medicijnen die alléén de afweercellen stoppen die reageren op de donornier.” En dat vindt Betjes de charme van wetenschap. “Je moet volhardend zijn in onderzoek. En soms vind je ineens meer antwoorden dan je had gehoopt.”

Zo zorgen T-cellen voor afstoting (of niet)
Donor-specifieke T-helpercellen herkennen lichaamsvreemd weefsel. Na eerste contact geeft de T-helpercel een signaal af door stimulatie-eiwitten op zijn buitenkant te plaatsen. Dan starten allerlei aanvalsprocessen op. Vervolgens checkt de T-helpercel opnieuw: is vernietiging echt nodig?
Zo ja, dan geeft de T-helpercel het startschot: de cel gaat zich vermenigvuldigen en cytokinen afgeven, die aan cellen elders vertellen wat te doen. Celdodende T-cellen vallen daarop het vreemde weefsel aan en vernietigen dit.
Is een startschot niet gewenst, dan verschijnen onder meer T-celremmende eiwitten op de buitenkant van de T-helpercel en komen remmende stoffen vrij. De reactie wordt daarop gesust.