Bijhouden van immuunrespons kan behandeling zeldzame nierziekten verbeteren

Membraneuze nefropathie (MN) is een zeldzame nierziekte die nefrotisch syndroom (lekken van eiwitten in de urine) veroorzaakt. Ongeveer een derde van de patiënten geneest spontaan. De rest heeft afweeronderdrukkende medicijnen nodig. In 2009 werd ontdekt dat de ziekte bij veel patiënten wordt veroorzaakt door antistoffen tegen het eiwit PLA2R. Sindsdien zijn er methodes gekomen om deze antistoffen te kunnen meten.
Nefroloog prof. Jack Wetzels (Radboudumc) zette deze methode in om de behandeling beter op de patiënt te kunnen afstemmen. Wetzels en zijn team startten bij een groep proefpersonen de behandeling met medicijnen (cyclofosfamide en prednison) en hebben vervolgens elke acht weken de antistoffen gemeten. Zodra een patiënt geen antistoffen meer had, werd de behandeling gestopt. Uiteindelijk bleek dat 42% van de patiënten met acht weken behandeling definitief klaar is. Een klein groepje patiënten (15%) had na zes maanden nog steeds antistoffen. Wetzels: ‘Als de antistoffen niet verdwenen zijn, gaat dat nooit goedkomen. Deze mensen zijn dus na zes maanden nog doorbehandeld, terwijl we normaal gestopt zouden zijn.’ Het percentage deelnemers dat uiteindelijk geen eiwitverlies meer had was iets groter dan bij de standaardbehandeling van zes maanden (90% tegenover 80 tot 85%).

Wat de patiënt nodig heeft
Wetzels: ‘Met deze therapie heb je een hele goede uitkomst met als voordeel dat de patiënt behandeld is op basis van wat hij eigenlijk nodig heeft. Dat betekent ook veel minder bijwerkingen. Er is altijd kritiek op geweest dat de behandeling zes maanden duurt. Nu kunnen we zeggen: de mensen met de zwaarste behandeling, krijgen die terecht. En veel patiënten kunnen we al aan het begin zeggen dat ze met acht weken klaar zijn. Patiënten die voor start van de therapie een lage antistoftiter hebben, komen namelijk allemaal in remissie met acht weken behandeling.’
Niet alles is gelukt zoals gewenst. Wetzels: ‘Ik had gehoopt dat ik had kunnen voorspellen bij welke patiënten met een hoge antistoftiter de antistoffen snel terugkomen als zij na acht weken genezen lijken. Dat kunnen we nog niet. Dat zou misschien wel kunnen met betere immunologische monitoring.’

Het meten van antistoffen is namelijk slechts één vorm van immunomonitoring. Immunomonitoring is in feite het beoordelen van de stand van de immuunrespons bij patiënten, legt Wetzels uit. Je kunt daarin nog een stap verder gaan dan het meten van antistoffen. Immers, als je op een bepaald moment geen antistoffen meer hebt, maar wel nog zogenaamde B-geheugencellen die opnieuw antistoffen kunnen maken, kan dat een teken zijn dat je immuunsysteem nog niet helemaal is gereset. Wetzels: ‘Dan gaat die ziekte nog door.’
Iemand die die volgende stap zet, is nefroloog Onno Teng (LUMC). Zijn onderzoek betrof patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) en ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV), systemische auto-immuunziekten waarbij ontsteking van de nieren kan voorkomen, zogenaamde glomerulonefritis. Deze patiënten maken antistoffen tegen zichzelf, auto-antistoffen. Die worden onder andere gemaakt door B-cellen, die kunnen worden gedood met B-celtherapie, zoals rituximab of belimumab.
Beide ziektes zijn chronisch en kenmerken zich door een patroon van remitting en relapsing: de ziekte trekt zich terug door de behandeling, maar in de jaren daarna vlamt hij weer op. Hoe intensiever je behandelt, hoe minder opvlammingen. Teng behandelde patiënten met een nieuwe B-celtherapie en volgde tegelijkertijd of er B-cellen achterbleven die opnieuw auto-antistoffen kunnen gaan produceren.

Dat bleek zo te zijn. Hiermee kon hij bewijzen dat het concept van residuale auto-immuniteit bestaat, wat de eerste stap was. Dat lukte het beste in AAV. Nadat de B-cellen weg leken te zijn, keken de onderzoekers met een innovatieve, sensitievere techniek dieper in het immuunsysteem. En inderdaad troffen ze in hele lage aantallen toch nog B-cellen aan, die bovendien auto-antistoffen konden maken. De vervolgstap was ingewikkelder: is het namelijk ook zo dat deze mensen weer zieker worden. Teng: ‘Er is tijd nodig om te zien of iemand ziek wordt. Maar wel is duidelijk geworden dat patiënten die nog auto-antistoffen hebben, degenen zijn die een opvlamming krijgen.’ Dat geldt echter niet voor alle patiënten met auto-antistoffen, het zit tussen de 50 en 60 procent. Er is dus een groep met een hoger risico.

Er zitten haken en ogen aan dit soort monitoring, geeft Jack Wetzels aan. ‘Het meten van antistoffen is relatief goedkoop en het is voor de patiënt en arts niet extra belastend. Het meten van cellen is dat wel, dus je moet zeker weten dat het voor de patiënt iets oplevert.’ Teng beaamt dat de kosteneffectiviteit een drempel is. In zijn vervolgonderzoek gaat hij daarom twee denkrichtingen onderzoeken. ‘Je kunt proberen de techniek te verbeteren en eenvoudiger te maken. Je kunt ook investeren in klinische studies om patiëntkarakteristieken te vinden waardoor je precies die subgroep patiënten kunt vinden bij wie het veilig is om de medicatie te stoppen.’

Toekomst voor patiënten
Beide onderzoekers zien de kansen van immunomonitoring voor de individuele patiënt. Als de onderliggende oorzaak in het afweersysteem ligt, kunnen deze tools gebruikt worden. Teng: ‘Bij dit soort ziektes laveren artsen altijd tussen het onderdrukken van de afweer en het terug laten komen van het afweersysteem met de hoop dat er niet opnieuw een auto-immuunrespons ontstaat. Het is nog een ingewikkelde stap om deze nieuwe technieken naar de kliniek te krijgen, maar hopelijk kunnen we de behandeling meer op maat maken. Voor patiënten is het dan niet meer een ‘one size fits all regime’.
Wetzels past de resultaten van zijn studie meteen al toe in de praktijk. Hij hoopt dat artsen dit door de publicatie ervan ook oppikken. ‘Ook als artsen liever een ander middel geven, kunnen ze kijken of deze aanpak bij die medicijnen ook werkt. Want het meten van antistoffen leidt tot een betere behandeling. We willen dat mensen optimaal behandeld worden. Hoe lager de dosering, hoe beter, het maakt niet uit voor welk medicijnen.’