Verstoorde eiwitcomplexen bij nefronoftise

Nefronoftise is een van de belangrijkste oorzaken van nierfalen bij kinderen. Bij nefronoftise werken de cilia (een soort voelsprieten) op de cellen niet goed. Ze geven niet meer de signalen door die de nieren in stand houden. Daardoor ontstaat nierschade. Op dit moment is er geen medicijn dat nefronoftise afremt en nierfalen kan voorkomen. Uiteindelijk zijn patiënten aangewezen op een transplantatie of dialyse. Om in de toekomst een medicijn te kunnen vinden, duikt moleculair bioloog Ronald Roepman dieper in de oorzaak van nefronoftise, namelijk verstoorde eiwitcomplexen.

Nierorganoïden kweken
Bepaalde genen zijn belangrijk voor de functie van de cilia. Die genen maken eiwitten aan die samenwerken in zogenaamde eiwitcomplexen in de cilia, zo ontdekte het team van Roepman al eerder. Maar hoe die eiwitcomplexen worden gevormd is niet bekend. Bij nefronoftise is door een erfelijke mutatie een enkel onderdeel verstoord. Dat leidt er echter toe dat het hele eiwitcomplex verstoord raakt. Het doel van het onderzoek is om in kaart te brengen hoe die eiwitcomplexen worden gevormd.
Roepman gebruikt twee recent ontdekte technieken in zijn onderzoek. Met CRISPR-Cas bewerkt hij stamcellen waaruit hij vervolgens nierorganoïden kweekt. Nierorganoïden zijn stukjes nierweefsel gemaakt in het laboratorium. In de stamcellen worden precies die genen aangepast die een rol spelen bij nefronoftise. Roepman: “In eerste instantie kijken we of we het ziektebeeld kunnen modeleren in de organoïden. We kunnen die organoïden kweken, maar we weten niet of er echt iets misgaat als de genen gemuteerd zijn. Op verschillende momenten in de ontwikkeling van de organoïden kunnen we dan kijken hoe het staat met de vorming van het eiwitcomplex.”

Computeralgoritmes helpen vervolgens om de vorming van de eiwitcomplexen in kaart te brengen en aan te geven welke processen daarin verstoord zijn. Ook geven de algoritmes aan welke processen met medicijnen te beïnvloeden zijn. “Veel processen worden bestuurd door enzymen. Als er een enzym bij betrokken is, is er vaak ook een mogelijkheid om dat enzym te remmen of extra te activeren met medicijnen. Dat soort routes kun je beïnvloeden. Veel van deze kennis is al opgeslagen in databases, dus als je weet waar je moet zoeken, kan de computer het werk doen.”

Nieuwe kennis
Recent bleek een bepaald stofje een verstoorde opbouw van eiwitcomplexen in een specifiek geval te verbeteren. De ogen zijn dan ook in ieder geval op dit stofje gericht. “Het doel is om in ieder geval dit stofje in de nierorganoïden te testen. Maar we zouden ook andere routes kunnen vinden die misschien nog beter te herstellen zijn.”
Uiteindelijk hoopt Roepman dat het degeneratieve proces van patiënten verbeterd kan worden. Maar het duurt nog wel even voordat geen enkel kind met nefronoftise meer in eindstadium nierfalen terechtkomt. “Dit onderzoek zit aan de voorkant. We gaan meer kennis krijgen hoe we nierorganoïden voor dit soort studies kunnen inzetten. En we gaan meer ontdekken over de exacte processen van de vroege ontwikkeling van deze ziekte, want dat is in muizen moeilijk te analyseren en verloopt mogelijk anders dan bij mensen. Hoe ver we gaan komen weten we niet, maar de verwachting dat we belangrijke nieuwe informatie gaan genereren, is erg groot.”

Toekenning
Ieder jaar stelt de Nierstichting beurzen beschikbaar voor projecten die baanbrekende innovaties kunnen bewerkstelligen. Als die projecten slagen hebben ze een grote impact op de kwaliteit van leven van nierpatiënten, de preventie van nierschade of nieronderzoek in het algemeen. Bij de beoordeling van een projectvoorstel ligt de focus op innovativiteit en originaliteit. Zes innovatieve onderzoeksvoorstellen zijn afgelopen jaar gehonoreerd met een subsidie van ieder € 100.000. Het onderzoek van Ronald Roepman is een van de zes voorstellen.