Unlocking the metabolomic fingerprint of nephronophthisis as a therapeutic target

Junior Talent grant. Nefronoftise (NPH) is een zeldzame, erfelijke nierziekte die al op jonge leeftijd (vaak rond het dertiende jaar) leidt tot nierfalen bij kinderen. De ziekte veroorzaakt cysten en littekenweefsel in het laagje cellen dat de nierbuisjes van de nieren bekleedt (het nierbuis-epitheel). Daardoor gaat steeds meer nierweefsel kapot. De meeste kinderen met nefronoftise zijn ongeveer 6 jaar als ze voor het eerst bij de nefroloog komen. Hun nieren blijven achteruit gaan tot er nierfalen ontstaat, gemiddeld rond het 13e levensjaar. De enige beschikbare behandelingen zijn op dit moment dialyse of transplantatie. De ziekte wordt veroorzaakt door genetische mutaties, waarbij met name het NPHP1-gen een belangrijke rol speelt. In ongeveer de helft van de gevallen is zo’n mutatie in het NPHP1-gen terug te vinden. Onderzoekers willen te weten komen hoe DNA-schade in de niercellen bijdraagt aan het ontstaan en de progressie van nefronoftise. Ze willen het ziekteproces doorgronden en aanknopingspunten vinden voor toekomstige, gerichte behandelingen. Een centrale hypothese van dit onderzoek is dat bij nefronoftise de reactie op DNA-schade verstoord is waardoor schade zich ophoopt. Dit leidt tot veranderingen in de stofwisseling van de niercellen en zorgt ervoor dat bepaalde celprocessen zoals celdood of ciliaverlies – verlies van de trilhaartjes die belangrijk zijn voor celcommunicatie – worden beïnvloed, wat bijdraagt aan de achteruitgang van de nierfunctie. Door gebruik te maken van zogenoemde 'mini-nieren' of tubuloïden, die uit patiënturine worden gekweekt, kan het onderzoek in het laboratorium plaatsvinden zonder invasieve procedures. Deze mini-nierbuisjes bevatten cellen die zich gedragen zoals de niercellen van patiënten met nefronoftise, en stellen de onderzoekers in staat om de vroege stadia van de ziekte na te bootsen en te bestuderen. Onderzoekers gaan de stofwisselingsprocessen in gezonde en zieke nierbuisjes gedetailleerd vergelijken om het specifieke metabolische profiel van nefronoftise te achterhalen. Door DNA-schade in de gezonde tubuloïden aan te brengen, kunnen ze observeren of dezelfde ziektekenmerken ontstaan, wat meer inzicht geeft in de oorzaak-gevolgrelaties binnen het ziekteproces. Een bijkomend inzicht uit dit onderzoek zijn mogelijk ook nieuwe biomarkers die gebruikt kunnen worden voor vroegtijdige diagnose. Dit is zeer waardevol omdat genetische tests op dit moment voor maar de helft van de patiënten uitsluitsel geven. Het uiteindelijke doel is om stofwisselingsroutes te identificeren die met medicijnen kunnen worden beïnvloed om nefronoftise te vertragen of zelfs te stoppen.

COMplement Prospective Evaluation of TMA on Endothelium and downstream effects

Junior Talent grant. De zeldzame aandoening TMA leidt binnen een jaar tot nierfalen bij een groot deel van de patiënten (tot meer dan 50%). Eén van de onderliggende oorzaken is een overactief complementsysteem. Dit leidt (bij 5 tot 10% van de patiënten) tot een specifieke vorm van TMA, namelijk aHUS. TMA-patiënten met onderliggend aHUS kunnen we behandelen met eculizumab. Maar een bruikbare test die deze groep vroegtijdig identificeert, ontbreekt. Daardoor krijgt een deel van hen de behandeling niet of pas laat. De mechanismes verantwoordelijk voor andere oorzaken van TMA zijn nog onvoldoende opgehelderd. Daardoor ontbreekt gerichte behandeling voor deze groepen TMA-patiënten. Het project COMPETEd van dr. Sjoerd Timmermans van het CArdiovascular Research Institute Maastricht (CARIM), Maastricht UMC, moet daar vooruitgang in brengen. Ophelderen stolselvorming COMPETEd gaat allereerst ophelderen hoe de overactivering van het complementsysteem stolselvorming veroorzaakt in de kleine bloedvaatjes in de nierfilters. Bloed van TMA-patiënten wordt in contact gebracht met een gekweekt bloedvat; het effect op celniveau wordt nauwkeurig in kaart gebracht. Met de opgedane kennis gaat COMPETEd: • een diagnostische test ontwikkelen om aHUS vast te stellen en aHUS-patiënten vroegtijdig te selecteren voor gerichte therapie • de ziekte en/of effecten van de gerichte therapie monitoren en • nieuwe behandelmogelijkheden ontwikkelen, wat ook belangrijk is voor patiënten met andere vormen van TMA. Optimale inclusie Inclusie is doorgaans een grote bottleneck voor onderzoek naar zeldzame ziekten. Maar voor COMPETEd waren bij de start al 25 TMA-patiënten aangemeld. Dat maakt dit project uniek en vergroot de kans op succes in het onderzoek. Expertisecentrum TMA Het Maastricht UMC is een erkend expertisecentrum voor TMA, mede vanwege haar dataverzameling rond TMA via relevante patiënten (cohorten). COMPETEd kan gebruikmaken van het zogeheten COMPETE-cohort, mensen met aHUS of TMA anderszins die meewerken aan onderzoek. Dr. Timmermans zette (samen met collega dr. Pieter van Paassen) de afgelopen 10 jaar een productieve onderzoekslijn op rond TMA. Met veel nieuwe innovatieve technieken en functionele testen als resultaat. Die worden ingezet voor dit project en gaan eraan bijdragen dat de resultaten zo snel mogelijk beschikbaar komen voor patiënten.

Combination of MALDI mass spectrometry imaging and MERFISH spatial transcriptomics for analysis of uremic toxins induced kidney injury.

Creativity grant. Bij mensen met nierschade zorgen (onder andere) de ophopende afvalstoffen ervoor dat de nieren steeds slechter gaan werken. Dat geldt ook voor eiwitgebonden schadelijke afvalstoffen (Protein Bound Toxins, PBT’s). Bekend is dat die nierfibrose veroorzaken. Maar als je hier een oplossing voor wilt vinden, moet je weten waar PBT’s precies ophopen. En hoe die daar dan weefsel beschadigen. Dat is niet bekend. En beide aspecten tegelijk in kaart brengen kan nog niet. Dr. Andreas Sonnen (UMC Utrecht) wil dat veranderen, samen met collega’s aan de Universiteit van Aken. Met MALDI-massaspectrometrie brengen de onderzoekers eerst in kaart waar precies in de nieren PBT’s zitten. Daarvoor worden muizennieren gebruikt; niet de nier als geheel maar plakje voor plakje (zeer dunne weefselcoupes). Ook brengen ze in kaart waar precies nierschade zit, om de relatie tussen PBT’s en die schade vast te stellen. Om uit te vinden hoe PBT’s fibrose veroorzaken, gebruiken de onderzoekers MERFISH spatial transcriptomics. Deze techniek brengt in kaart, eveneens in dunne weefselcoupes, welke genen actief zijn in welke cel van de nier, voor en na ophoping met PBT’s. Wijzigingen in gen-activiteit wijzen indirect naar processen die leiden tot PBT-aangedreven nierfibrose, aangezien elk gen betrokken is bij eiwitaanmaak en elk eiwit weer een rol speelt bij specifieke processen in de cel. Uniek is dat beide technieken nog niet zijn gecombineerd voor PBT’s. Sonnen en collega’s gaan een werkwijze ontwikkelen om naast elkaar gelegen coupes door respectievelijk de massaspectrometer en de spatial transcriptomics in beeld te laten brengen en de analyse van beide datasets te integreren. Bovendien werken ze aan een methode om dit voor meerdere nieren tegelijk te doen. Slagen de onderzoekers, dan brengt dat op korte termijn inzicht in het mechanisme waarop PBT’s nierfibrose veroorzaakt en in mogelijk aangrijpingspunten om hier iets tegen te doen. Op de langere termijn biedt de combinatie van technieken nieuw gereedschap: een nieuwe analysemethode om van meerdere ophopende afvalstoffen sneller in kaart kunnen brengen hoe die schade veroorzaken en waar precies - in de nieren én elders in het lichaam, zoals in het hart en de hersenen. Bovendien is er goede kans dat de inzichten aangrijpingspunten opleveren voor de ontwikkeling van medicijnen. Bij succes zou het nieuwe gereedschap ook bruikbaar zijn om in mini-niertjes (nierorganoïden) sneller het effect te meten van nieuwe medicijnen op zowel cellulair als moleculair niveau.

Understanding the pathogenicity of anti-Factor H autoantibodies in renal disease (RESTORE-FH)

Creativity gant. Bij nierziekten zoals aHUS en C3G is het complementsysteem, een belangrijk onderdeel van het afweersysteem, ontregeld. Normaal gesproken beschermt het eiwit Factor H gezonde cellen tegen aanvallen van het eigen immuunsysteem, maar bij deze aandoeningen lijken anti-FH antistoffen deze beschermende werking te blokkeren, wat leidt tot schade aan de nieren. Het onderzoek richt zich op het achterhalen welke specifieke anti-FH antistoffen deze schade veroorzaken en hoe dit proces precies verloopt. Door inzicht te krijgen in de werking van deze antistoffen, hoopt men nieuwe behandelingen te ontwikkelen die alleen de schadelijke delen van het immuunsysteem aanpakken, zonder het hele afweersysteem te onderdrukken zoals bij de huidige immunosuppressieve therapieën. Hierdoor zouden bijwerkingen, zoals een verhoogd infectierisico, verminderd kunnen worden. In het onderzoek worden eerst verschillende anti-FH antistoffen in muismodellen ontwikkeld en geanalyseerd. Factor H bestaat uit twintig eiwitmodules, en de antistoffen kunnen zich aan verschillende modules binden, met verschillende effecten op het complementsysteem. Verwacht wordt dat binding aan specifieke modules verschillende ziekteprocessen kan veroorzaken, zoals bij aHUS en C3G. Bij aHUS zorgen antistoffen er bijvoorbeeld mogelijk voor dat Factor H zich niet aan de nierbloedvaten kan hechten, waardoor deze onbeschermd zijn tegen het immuunsysteem. Bij C3G kunnen antistoffen mogelijk juist de remmende werking van Factor H verstoren, wat ontstekingen veroorzaakt in de nierfilters. Door samenwerking met internationale partners streven de onderzoekers naar validatie van de resultaten. Het uiteindelijke doel is om met de opgedane inzichten bij te dragen aan de ontwikkeling van gerichte therapieën voor aHUS en C3G en mogelijk andere ziekten waarbij anti-FH antistoffen een rol spelen.

Towards fair and optimal use of living donation in the national kidney exchange program: a Monte Carlo simulation

Voor sommige immunologisch lastig te transplanteren nierpatiënten, patiënten met bloedgroep O of B of hoog-geïmmuniseerden met veel HLA-antistoffen, lukt het ondanks het cross-over donorprogramma – ofwel kidney exchange program (KEP) – niet om een match te vinden. Het Erasmus MC heeft daarom samen met een team van econometristen van de Erasmus Universiteit Rotterdam het computerprogramma CIAT (computerized integration of alternative transplantation programs) ontwikkeld. Hierin krijgen transplantaties voor hoog-geïmmuniseerde patiënten prioriteit boven de andere patiëntgroepen. In CIAT is het dankzij toepassing van aangepaste regels voor moeilijk transplanteerbare patiënten ook mogelijk om onder strikte voorwaarden een donornier te ontvangen die niet volledig passend is. Het gaat hier om bloedgroep-incompatibele transplantatie voor patiënten die al lang op de wachtlijst staan en HLA-incompatibele transplantatie voor hoog-geïmmuniseerde patiënten waarbij de donor-specifieke HLA-antistoffen niet te hoog zijn. CIAT vormt de basis voor het nieuwe cross-over+ donorprogramma in Nederland, dat momenteel geïmplementeerd wordt. Het MONTEKEP-project is een nationale studie die is opgezet in samenwerking met de Nederlandse Transplantatie Stichting (NTS) en alle zeven Nederlandse transplantatiecentra. In het eerste deel van de MONTEKEP-studie simuleren Rotterdamse onderzoekers met Monte Carlo-modellen wat de meest waarschijnlijke gevolgen zijn van de aanpassingen in cross-over+. Hiervoor voeren ze meerdere simulaties uit met steekproeven van geanonimiseerde gegevens van patiënten en donoren die hebben deelgenomen aan het cross-overprogramma tussen 2018 en 2023. Vervolgens wordt het gesimuleerde aantal transplantaties vergeleken met het daadwerkelijke aantal transplantaties in de afgelopen jaren, binnen verschillende subgroepen ontvangers en donoren. In het tweede deel van het onderzoek zullen ook andere scenario’s getest worden, om met verschillende strategieën uit te zoeken hoe niertransplantatie met een levende donor voor meer nierpatiënten mogelijk wordt. Een voorbeeld van zo’n scenario is het laten meedoen van meer dan één donor per nierpatiënt. Op deze manier neemt het aantal donoren in de cross-overpool toe en daarmee stijgt de kans op passende combinaties van donoren en ontvangers.

Insights from the inside: acid stress in kidney cells as a driver of Chronic Kidney Disease (INSIDE-CKD)

Junior Talent grant. Het INSIDE-CKD onderzoek maakt gebruik van diermodellen en menselijke urinemonsters om te kijken hoe veranderingen in de zuurgraad in het lichaam samenhangen met de gezondheid van de nieren. In de dierproeven wordt onder andere gekeken naar de invloed van zuurstress op het functioneren van de nieren en het metabolisme, terwijl urinemonsters van patiënten gebruikt worden om de bevindingen te bevestigen en biomarkers te identificeren die wijzen op zuurstress. Daarnaast wordt de behandeling van zuurstress onderzocht. Hierbij wordt gekeken naar het effect van bicarbonaattherapie, een behandeling die gebruikt wordt om de zuurgraad in het lichaam te neutraliseren. Er wordt verwacht dat het verminderen van zuurstress leidt tot een beter lipidenmetabolisme, minder oxidatieve stress en uiteindelijk een verbeterde nierfunctie. Het onderzoek hoopt een diagnostische test te ontwikkelen om zuurstress in een vroeg stadium te herkennen, zodat een behandeling tijdig kan worden ingezet. Ook wordt onderzocht welke combinatie van urineparameters (zoals ammonium, pH en zuur-uitscheidingscapaciteit) als maat kan dienen voor intracellulaire zuurgraad. Op basis hiervan kan mogelijk een gepersonaliseerde behandeling worden ingezet, waarin patiënten met een verhoogde zuurstress vroegtijdig kunnen worden geïdentificeerd en op maat kunnen worden behandeld om verdere nierbeschadiging te voorkomen. Als het onderzoek succesvol is, kunnen in een vervolgtraject klinische trials worden ontwikkeld waarin de bevindingen verder worden getest. Op lange termijn wil het project bijdragen aan een betere zorg voor patiënten met chronische nierziekten door nieuwe behandelstrategieën te ontwikkelen die de progressie van de ziekte kunnen vertragen of stoppen.

Development of a novel patient- and operator-friendly hemodialysis needle

Kolff+ Creativity grant. Dit onderzoek richt zich op de ontwikkeling van een innovatieve dialysenaald om de kwaliteit van het aanprikken van shunts voor hemodialysepatiënten te verbeteren. Traditioneel gebruikte grote naalden veroorzaken vaak misprikken, wat leidt tot pijn voor de patiënt, stress bij zorgverleners, en schade aan de shunt. Ook leidt het tot hogere zorgkosten. Dit project beoogt een dynamische naald te ontwerpen die kleiner en minder pijnlijk is bij het inbrengen, daardoor makkelijker te plaatsen is, en tijdens de dialysesessie in grootte kan toenemen om een goede bloedstroom te waarborgen. Het nieuwe naaldontwerp zal eerst in de vorm van prototypes worden ontwikkeld en getest op functionaliteit door middel van tests en gebruikssimulaties met armmodellen. Zo kan de bruikbaarheid door zowel verpleegkundigen als patiënten worden beoordeeld. Deze tests zullen helpen bij het verfijnen van het ontwerp naar een prototype dat veilig, kosteneffectief en milieuvriendelijk geproduceerd kan worden. De verwachte impact van deze naald omvat een verbeterde patiëntervaring door het verminderen van pijn en aanprikangst, wat meer zelfstandigheid en een lagere drempel voor thuisdialyse kan betekenen. Daarnaast zal de naald ontworpen worden om stabiel in het bloedvat te zitten zonder bloedverlies en zal die aan het einde van de dialysesessie in grootte verminderen, waardoor het bloeden na verwijdering minimaal is. Dit leidt hopelijk tot een minder afdruktijd en een snellere terugkeer naar huis voor patiënten. Het project is een unieke samenwerking tussen HMC, LUMC, en TU Delft, die samen streven naar de integratie van innovatief design en praktische toepasbaarheid in een klinische setting. De bedoeling is dat dit project niet alleen de werkdruk voor zorgpersoneel verlaagt maar ook leidt tot minder complicaties en kosten.

Aetiology of renal and urinary tract anomalies defines Diagnostic Efficacy and Clinical Outcome (ArtDECO)

Aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen (afgekort met de Engelse term: CAKUT) zijn de belangrijkste oorzaak van onherstelbaar nierfunctieverlies bij kinderen. Bij 1 op de 3 kinderen die dialyse of een niertransplantatie nodig hebben komt dat door een aangeboren afwijking. Gelukkig heeft een deel van deze kinderen mildere afwijkingen, zoals een te hoge bloeddruk of een verminderde nierfunctie die te behandelen is met dieet of medicijnen. Soms is de nierschade al vroeg duidelijk, maar vaak is het niet goed mogelijk om te voorspellen of er nierproblemen te verwachten zijn, laat staan hoe groot die problemen dan zullen zijn. Problemen die kunnen optreden zijn erg wisselend zijn, bij patiënten met hetzelfde type aangeboren nierafwijking, en zelfs binnen families met dezelfde oorzaak. Aangeboren nierafwijkingen worden nu voornamelijk opgespoord tijdens de routinematige echo in de zwangerschap (de 20-wekenecho). Het zijn de meest gevonden orgaanafwijkingen bij deze echo (1:100 kinderen, ongeveer 2.000 kinderen per jaar in Nederland). Aanstaande ouders van deze kinderen hebben al in een vroeg stadium behoefte aan informatie over de toekomst van hun kind. Bij het ontstaan van deze aangeboren afwijkingen spelen naast genetische factoren omgevingsfactoren rondom de zwangerschap een belangrijke rol, zoals overgewicht of diabetes. Daarbij lijken genetische factoren en andere factoren tijdens de zwangerschap elkaar te beïnvloeden en zo de uiteindelijke afwijking en de functie van de nieren (samen) te bepalen. Ondanks dat er in de laatste jaren veel vooruitgang is geboekt in de kennis over de oorzaken van aangeboren nierafwijkingen, wordt maar bij maximaal 20% van de kinderen een genetische of omgevingsfactor als verklaring gevonden. Dit is een belangrijke reden waarom genetisch onderzoek niet standaard wordt aangeboden bij de diagnose. De onderzoekers van het ArtDECO consortium verwachten dat zij meer inzicht krijgen in de niergezondheid van deze kinderen als zij kennis over de ontstaansfactoren van aangeboren nierafwijkingen kunnen koppelen aan de uitkomst van kinderen met verschillende typen aandoeingen. De aandoeningen die in dit onderzoek bestudeerd worden, zijn: nieragenesie, nierdysplasie, multicysteuze dysplastische nier, dubbelsysteem, hoefijzernier, megaureter, vesicoureterale reflux, subpelviene overgangstenose en urethrakleppen. Vraag/doelstellingen 1. Het opzetten van een nationale data- en biobank voor patie¨nten met aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen. Alle consortiumpartners verzamelen klinische gegevens en DNA van patiënten en bewaren deze in de bestaande data- en biobank AGORA, gevestigd in het Radboudumc te Nijmegen. Op dit moment zijn gegevens en DNA verzameld van 2.000 patie¨nten (en hun ouders) met aangeboren afwijkingen van nieren en urinewegen. Het ArtDECO consortium streeft ernaar om aan deze verzameling nog eens 1.750 patie¨nten toe voegen in de komende 5 jaren. 2. Het opsporen van bekende en nieuwe genetische afwijkingen en omgevingsfactoren die van invloed zijn op het ontstaan van aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen. Deze stap bestaat uit meerdere delen: -Bekende genetische afwijkingen opsporen. Sommige kinderen krijgen daarmee een genetische diagnose. -Nieuwe varianten van genetische aandoeningen zoeken. Daarvoor worden nierorganoïden gebruikt en onderzoek in genetisch gemodificeerde muizen. In beide modellen wordt gekeken of de nieren de afwijking ontwikkelen. -Onderzoek naar de mogelijkheid dat meerdere genetische afwijkingen samen de nierafwijking veroorzaken. 3. Het (preciezer) voorspellen van de niergezondheid van kinderen met aangeboren nierafwijkingen door koppeling van ontstaansfactoren aan in het ziekenhuis verzamelde gegevens over de nierfunctie.