COMplement Prospective Evaluation of TMA on Endothelium and downstream effects

Doel

Het project COMPETEd richt zich op het blootleggen van routes die leiden tot trombotische microangiopathie (TMA), waaronder de ziekte atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS). Ook wil COMPETEd tests ontwikkelen om bij patiënten vast te stellen welke route bij hen TMA veroorzaakt, in het bijzonder voor aHUS. COMPETEd wil vervolgens middelen identificeren die kandidaat zijn voor gerichte behandelingen. Aangezien alle TMA-routes uitkomen op hetzelfde proces van stolselvorming, hoopt COMPETEd een overkoepelend aangrijpingspunt te identificeren.

Samenvatting

Junior Talent grant. De zeldzame aandoening TMA leidt binnen een jaar tot nierfalen bij een groot deel van de patiënten (tot meer dan 50%). Eén van de onderliggende oorzaken is een overactief complementsysteem. Dit leidt (bij 5 tot 10% van de patiënten) tot een specifieke vorm van TMA, namelijk aHUS. TMA-patiënten met onderliggend aHUS kunnen we behandelen met eculizumab. Maar een bruikbare test die deze groep vroegtijdig identificeert, ontbreekt. Daardoor krijgt een deel van hen de behandeling niet of pas laat. De mechanismes verantwoordelijk voor andere oorzaken van TMA zijn nog onvoldoende opgehelderd. Daardoor ontbreekt gerichte behandeling voor deze groepen TMA-patiënten. Het project COMPETEd van dr. Sjoerd Timmermans van het CArdiovascular Research Institute Maastricht (CARIM), Maastricht UMC, moet daar vooruitgang in brengen. Ophelderen stolselvorming COMPETEd gaat allereerst ophelderen hoe de overactivering van het complementsysteem stolselvorming veroorzaakt in de kleine bloedvaatjes in de nierfilters. Bloed van TMA-patiënten wordt in contact gebracht met een gekweekt bloedvat; het effect op celniveau wordt nauwkeurig in kaart gebracht. Met de opgedane kennis gaat COMPETEd: • een diagnostische test ontwikkelen om aHUS vast te stellen en aHUS-patiënten vroegtijdig te selecteren voor gerichte therapie • de ziekte en/of effecten van de gerichte therapie monitoren en • nieuwe behandelmogelijkheden ontwikkelen, wat ook belangrijk is voor patiënten met andere vormen van TMA. Optimale inclusie Inclusie is doorgaans een grote bottleneck voor onderzoek naar zeldzame ziekten. Maar voor COMPETEd waren bij de start al 25 TMA-patiënten aangemeld. Dat maakt dit project uniek en vergroot de kans op succes in het onderzoek. Expertisecentrum TMA Het Maastricht UMC is een erkend expertisecentrum voor TMA, mede vanwege haar dataverzameling rond TMA via relevante patiënten (cohorten). COMPETEd kan gebruikmaken van het zogeheten COMPETE-cohort, mensen met aHUS of TMA anderszins die meewerken aan onderzoek. Dr. Timmermans zette (samen met collega dr. Pieter van Paassen) de afgelopen 10 jaar een productieve onderzoekslijn op rond TMA. Met veel nieuwe innovatieve technieken en functionele testen als resultaat. Die worden ingezet voor dit project en gaan eraan bijdragen dat de resultaten zo snel mogelijk beschikbaar komen voor patiënten.

Trefwoorden

Zeldzame nierziekten, TMA, aHUS, complementsysteem, stolselvorming, diagnostiek, behandeling, functionele testen.

Soortgelijke projecten

DIAGGRAFT: leveraging artificial intelligence technology for accurate quantitative histological diagnostic assessment of transplant renal biopsies

Success accelerator grant. Afstoting vormt een belangrijk probleem voor patiënten met een donornier. Vroegtijdige vaststelling van een mogelijke afstoting is essentieel, en de meest betrouwbare methode om dit te doen is via een nierbiopsie. Bij een nierbiopsie wordt er met een naald een klein stukje nierweefsel ter grootte van een halve lucifer weggehaald voor onderzoek. Dit stukje weefsel (biopt) wordt beoordeeld onder de microscoop door een patholoog, aan de hand van de Banff-classificatie: een internationaal scoringssysteem waarbij een aantal items wordt beoordeeld, zoals de mate van verlittekening van de nier en het beoordelen van de aanwezigheid, locatie en hoeveelheid ontstekingscellen. Het Banff classificatie-systeem is echter niet goed reproduceerbaar en kan, in zijn huidige vorm, niet goed voorspellen of er op lange termijn risico is op afstoting van de donornier. De patholoog bepaalt ook welk type afstoting er plaatsvindt. Dit is belangrijke informatie bij het kiezen van de juiste behandeling, waarmee de kans wordt vergroot om de donornier te kunnen behouden. De onderzoekers willen in DIAGGRAFT door het gebruik van kunstmatige intelligentie (AI) de beoordeling van nierbiopten verbeteren. Het doel van DIAGGRAFT is om een computeralgoritme te ontwikkelen dat meerdere items van de Banff-classificatie nauwkeurig en reproduceerbaar automatisch kan beoordelen, zodat de zorg voor transplantatiepatiënten kan worden verbeterd. DIAGGRAFT bestaat uit 3 deelprojecten. Omdat we computersoftware willen ontwikkelen die een biopt betrouwbaar kan analyseren, onafhankelijk van in welk ziekenhuis, land of zelfs werelddeel het biopt verkregen of bewerkt werd, zullen we in fase één 100 nierbiopten van Radboudumc laten bewerken en digitaliseren in ziekenhuizen in verschillende landen. Deze biopten worden vervolgens in Radboudumc nog extra bewerkt, om betrouwbaar de aanwezige ontstekingscellen te kunnen herkennen. De digitale beelden met de door de computer herkende ontstekingscellen dienen als voorbeeld om vervolgens het computeralgoritme in fase 2 te ontwikkelen. In fase 2 vindt de ontwikkeling van het computeralgoritme plaats. We maken hierbij gebruik van ‘crowdsourcing’, een model van ontwikkeling van kunstmatige intelligentie dat in het verleden uitstekende resultaten heeft opgeleverd. In een zogenaamde ‘grand challenge’ worden onderzoekers wereldwijd uitgedaagd om met een goede oplossing te komen voor ons probleem; Met deze opzet wordt er op grote schaal, met meerdere AI-experts, toegewerkt naar de ontwikkeling van het best functionerende computeralgoritme. De voorbeelden uit fase 1 worden beschikbaar gesteld op een website (grand-challenge.org). Zij kunnen met behulp van deze data een algoritme op basis van kunstmatige intelligentie trainen, dat ontstekingscellen in nierbiopten kan herkennen. In fase 3 zal het computeralgoritme uit fase 2 getoetst worden. Hierbij worden 300 nierbiopten, afkomstig uit 6 ziekenhuizen, beoordeeld door meerdere internationale pathologen. Biopten worden e´e´n keer met, en e´e´n keer zonder hulp van het computermodel beoordeeld door de pathologen. De resultaten worden vergeleken om te kijken of de beoordeling verbetert met behulp van het ontwikkelde computeralgoritme. Doelstellingen: 1. Ontwikkelen van een computeralgoritme dat meerdere items van de Banff-classificatie nauwkeurig en reproduceerbaar kan beoordelen. 2. Valideren van het computeralgoritme op een ruime hoeveelheid nierbiopten afkomstig uit internationale ziekenhuizen. 3. Evalueren van de prognostische waarde van meerdere items van de Banff-classificatie aan de hand van de beoordeling middels het computeralgoritme.

Sex hormones and chronic kidney disease: closing the gap in sex-specific outcomes

Kolff+ Senior Talent grant. Het onderzoeksproject TRANSFORM richt zich op het ontrafelen van de rol van geslachtshormonen in het ontstaan van chronische nierziekte (CKD). De snellere achteruitgang van nierfunctie tot eindstadium nierfalen bij mannen vergeleken met vrouwen kan mogelijk mede veroorzaakt worden door negatieve effecten van het mannelijke geslachtshormoon testosteron en de beschermende werking van het vrouwelijke geslachtshormoon estradiol. Dit onderzoek streeft ernaar de invloed van deze hormonen op de nierfysiologie en de uitkomsten bij CKD-patiënten te bestuderen, om de verschillen in ziekteprogressie tussen geslachten beter te begrijpen. Recent onderzoek, waaronder studies bij transgender mannen en vrouwen die geslachtshormonen van het andere biologische geslacht gebruiken, wijst uit dat testosteron de nierfunctie kan verminderen terwijl oestradiol deze kan verbeteren. Vooral de interactie tussen geslachtshormonen en nierbeschermende medicijnen is een belangrijk onderzoeksgebied. Tot nu toe zijn nierbeschermende geneesmiddelen veelal onderzocht onder mannen; niet onder vrouwen. Onderzoeksresultaten voor mannen worden vaak geëxtrapoleerd naar vrouwen en het is zeer de vraag of dit terecht is. De doelstellingen van het project zijn gericht op: 1. Het evalueren van de effecten van geslachtshormonen op nierstructuur en -functie door middel van geavanceerde multi-omics technologieën; het in kaart brengen van geslachtsspecifieke gen- en eiwitexpressie in bloed en nierweefsel. 2. Het beoordelen van de invloed van geslachtshormonen op glomerulaire en tubulaire functies in de mens. Dit deel van het onderzoek meet ook of de respons op nierbeschermende medicijnen beïnvloed wordt door geslachtshormonen; hierbij wordt gebruik gemaakt van nier-organoïden. 3. Het relateren van geslachtshormoonconcentraties aan CKD-uitkomsten in een grootschalig cohortonderzoek (HELIUS cohort studie in Amsterdam). De uitkomsten van dit onderzoek zijn belangrijk voor het opzetten van toekomstige klinische studies en behandelingen die rekening houden met geslachtsspecifieke verschillen. Door beter te begrijpen hoe geslachtshormonen de nierfunctie beïnvloeden, kunnen gepersonaliseerde behandelplannen ontwikkeld worden die niet alleen rekening houden met het biologische geslacht van de patiënt, maar ook met veranderingen gerelateerd aan bijvoorbeeld de menopauze.

Untangling mechanisms and therapeutic targets in kidney allograft fibrotic disease

Senior Talent grant. Niertransplantaatfalen op de lange termijn is een van de belangrijkste onopgeloste problemen bij niertransplantatie, met als gevolg dat transplantatiepatiënten gemiddeld na 10 tot 15 jaar opnieuw een transplantaat nodig hebben. Nierfibrose (littekenvorming in de nier) is het eindresultaat van vrijwel alle vormen van chronische schade aan de nieren. Nierfibrose is aanwezig in ongeveer 40% van de niertransplantaten op 3 tot 6 maanden na transplantatie en in meer dan 60% op 2 jaar na transplantatie. De hypothese van dit onderzoek is dat fibrose in niertransplantaten de belangrijkste oorzaak is van lange termijn transplantaatfalen is. Het aanpakken van fibrose in het niertransplantaat is daarom een veelbelovende strategie om de langetermijnoverleving van het niertransplantaat te verbeteren. In dit voorgestelde project wordt een reeks experimenten uitgevoerd om de processen van fibrose in niertransplantaten te ontrafelen. Doelstellingen Doel 1: Het in kaart brengen van niertransplantaatfibrose door middel van single cell genomics om nieuwe therapeutische doelwitten te identificeren. Met innovatieve technieken worden genen geïdentificeerd die betrokken zijn bij de ontwikkeling van fibrose. Deze technieken maken het mogelijk om op single celniveau analyses uit te voeren. De technieken worden toegepast op biopten van transplantaten met verschillende gradaties van fibrose, afgenomen binnen 2 jaar na niertransplantatie. Deze worden vergeleken met nierbiopten zonder schade. De geïdentificeerde genetische processen zullen worden gevalideerd in een groot cohort van transplantatiebiopten. Doel 2: Een organoi¨denplatform ontwikkelen met de belangrijkste kenmerken van transplantatiefibrose. Nieren kunnen buiten het lichaam niet in leven gehouden worden in het lab. Daarom worden vanuit stamcellen geproduceerde mini-nieren gebruikt, zogenaamde nierorganoïden. Doel 3: Validatie van therapeutische doelen in organoïde transplantatiemodellen. Fibrotische en niet-fibrotische organoïden worden onder de huid geïmplanteerd in muizen zonder immuunsysteem en vervolgens worden menselijke immuuncellen toegediend. Na 2 maanden worden de organoïden verwijderd. Hiermee wordt humane nierfibrose bestudeerd in een transplantatiesetting met een menselijk immuunsysteem. Daarna volgen interventiestudies met behulp van hierboven geïdentificeerde genetische aanpassingen of werkzame stoffen.

Bekijk alle projecten