TASKFORCE: Targeting Accelerated Senescence in Kidney Fibrosis: Opportunities for Regeneration and CurE

Doel

Het ontrafelen van de rol van versnelde celveroudering in chronische nierziekten en het identificeren van aangrijpingspunten en biomarkers voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingsmogelijkheden om celveroudering te stoppen. - Onderzoeksgroep 1: prof. dr. Roel Goldschmeding, UMC Utrecht, Afdeling Pathologie en prof dr. Roos Masereeuw, Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen - Onderzoeksgroep 2: prof. dr. Rafael Kramann, RWTH Aachen Universiteit, Afdeling Nefrologie - Onderzoeksgroep 3: prof. dr. Ewout Hoorn, Erasmus MC (Rotterdam), Afdeling Interne Geneeskunde

Samenvatting

Chronische nierziekten nemen toe, met name onder ouderen. Dit heeft een negatieve impact op de kwaliteit van leven en brengt hoge zorgkosten met zich mee. Bij chronische nierziekten treedt vaak verlittekening (nierfibrose) op. Dit is bindweefselvorming in de nieren als gevolg van nierschade en leidt uiteindelijk tot nierfalen. Ondanks dat er therapeutische behandelingen zijn voor patiënten met chronische nierziekten, is er nog geen specifieke behandeling die nierfibrose en nierfunctieverlies stopt. De hypothese van dit consortiumproject is dat nierschade een versnelde celveroudering in de nier veroorzaakt. De verouderde niercellen gaan vervolgens niet dood, maar scheiden wel stoffen uit die omringende cellen beschadigen. Uiteindelijk leiden deze processen tot ontstekingsreacties en verlittekening van de nier. Hierbij stapelen schadelijke afvalstoffen zich verder op waardoor de nierveroudering verder versneld wordt. Deze vicieuze cirkel beschadigt niet alleen de niercellen, maar uiteindelijk ook andere cellen. Dit consortium zal het verouderingsproces in niercellen bestuderen. Hiertoe zijn er vier onderzoeksdoelen opgesteld die in vier werkpakketten (WP) onderzocht zullen worden: 1. Identificeren van structurele en functionele eigenschappen die kenmerkend zijn voor de plaats in het lichaam waar de verouderende cellen zich bevinden en de rol van deze cellen (WP1). 2. Identificeren van de rol van schadelijke afvalstoffen (uremisch toxines) als aandrijvers voor veroudering van niercellen bij chronische nierziekten (WP2). 3. Testen van senolytica voor chronische nierziekten (WP3). 4. Identificeren van biomarkers in de urine voor het bepalen van de mate van veroudering in de nieren en de selectie van patiënten die in aanmerking zouden kunnen komen voor senolytica (WP4). In WP1 worden nierbiopten van patiënten met vijf verschillende nierziekten genomen. Hiermee wordt onderzocht welke stoffen precies door welke verouderde niercellen gemaakt worden. Deze stoffen en niercellen vormen een profiel van kenmerken voor versnelde veroudering van de nier. Met behulp van deze profielen kunnen de meest representatieve celkweek- en diermodellen met nierschade worden geselecteerd waarmee verder onderzoek naar de werking van medicijnen mogelijk is. In WP2 wordt de rol van de schadelijke afvalstoffen die bij nierfalen ophopen in het bloed onderzocht. De onderzoekers vermoeden dat deze afvalstoffen de verlittekening direct aanwakkeren en daarmee bijdragen aan nierschade. Om dit mechanisme in detail te kunnen bestuderen is er behoefte aan modelsystemen die een voorspellend karakter hebben voor de nierpatiënt. Daarom zal een dergelijk systeem ontwikkeld worden. Het model dat ontwikkeld is in WP2 zullen de onderzoekers in WP3 gebruiken om experimentele middelen (senolytica) tegen celveroudering te testen. Senolytica doden specifiek de verouderde cellen zonder dat de normale cellen aangetast worden, waardoor verlittekening en nierschade worden verminderd. De senolytica die in deze kweken de meest veelbelovende resultaten geven worden vervolgens gevalideerd in diermodellen. In WP4 wordt onderzocht of de stoffen die verouderde niercellen uitscheiden ook in de urine terechtkomen. Als dit zo is, dan biedt dit een unieke mogelijkheid om verouderingsprocessen in de nier te bestuderen zonder een nierbiopt te hoeven nemen. Het consortium zal urine van patiënten met chronische nierschade onderzoeken. Vervolgens wordt urine van proefdieren met chronische nierschade onderzocht om te beoordelen of veranderingen in het nierweefsel ook in die urine terug te vinden zijn. De markers van veroudering in de urine kunnen vervolgens worden gebruikt om nierschade beter te behandelen en verder nierfunctieverlies te voorkomen. In de toekomst kunnen de biomarkers het mogelijk maken om patiënten te selecteren die in aanmerking komen voor antiverouderingsmedicijnen.

Trefwoorden

Soort: fundamenteel-toegepast, klinisch; in vitro 3D-humane celkweek, diermodel, humaan Onderwerp: celveroudering, fibrose, biomarkers, senolytica, uremische toxines

Soortgelijke projecten

Aetiology of renal and urinary tract anomalies defines Diagnostic Efficacy and Clinical Outcome (ArtDECO)

Aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen (afgekort met de Engelse term: CAKUT) zijn de belangrijkste oorzaak van onherstelbaar nierfunctieverlies bij kinderen. Bij 1 op de 3 kinderen die dialyse of een niertransplantatie nodig hebben komt dat door een aangeboren afwijking. Gelukkig heeft een deel van deze kinderen mildere afwijkingen, zoals een te hoge bloeddruk of een verminderde nierfunctie die te behandelen is met dieet of medicijnen. Soms is de nierschade al vroeg duidelijk, maar vaak is het niet goed mogelijk om te voorspellen of er nierproblemen te verwachten zijn, laat staan hoe groot die problemen dan zullen zijn. Problemen die kunnen optreden zijn erg wisselend zijn, bij patiënten met hetzelfde type aangeboren nierafwijking, en zelfs binnen families met dezelfde oorzaak. Aangeboren nierafwijkingen worden nu voornamelijk opgespoord tijdens de routinematige echo in de zwangerschap (de 20-wekenecho). Het zijn de meest gevonden orgaanafwijkingen bij deze echo (1:100 kinderen, ongeveer 2.000 kinderen per jaar in Nederland). Aanstaande ouders van deze kinderen hebben al in een vroeg stadium behoefte aan informatie over de toekomst van hun kind. Bij het ontstaan van deze aangeboren afwijkingen spelen naast genetische factoren omgevingsfactoren rondom de zwangerschap een belangrijke rol, zoals overgewicht of diabetes. Daarbij lijken genetische factoren en andere factoren tijdens de zwangerschap elkaar te beïnvloeden en zo de uiteindelijke afwijking en de functie van de nieren (samen) te bepalen. Ondanks dat er in de laatste jaren veel vooruitgang is geboekt in de kennis over de oorzaken van aangeboren nierafwijkingen, wordt maar bij maximaal 20% van de kinderen een genetische of omgevingsfactor als verklaring gevonden. Dit is een belangrijke reden waarom genetisch onderzoek niet standaard wordt aangeboden bij de diagnose. De onderzoekers van het ArtDECO consortium verwachten dat zij meer inzicht krijgen in de niergezondheid van deze kinderen als zij kennis over de ontstaansfactoren van aangeboren nierafwijkingen kunnen koppelen aan de uitkomst van kinderen met verschillende typen aandoeingen. De aandoeningen die in dit onderzoek bestudeerd worden, zijn: nieragenesie, nierdysplasie, multicysteuze dysplastische nier, dubbelsysteem, hoefijzernier, megaureter, vesicoureterale reflux, subpelviene overgangstenose en urethrakleppen. Vraag/doelstellingen 1. Het opzetten van een nationale data- en biobank voor patie¨nten met aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen. Alle consortiumpartners verzamelen klinische gegevens en DNA van patiënten en bewaren deze in de bestaande data- en biobank AGORA, gevestigd in het Radboudumc te Nijmegen. Op dit moment zijn gegevens en DNA verzameld van 2.000 patie¨nten (en hun ouders) met aangeboren afwijkingen van nieren en urinewegen. Het ArtDECO consortium streeft ernaar om aan deze verzameling nog eens 1.750 patie¨nten toe voegen in de komende 5 jaren. 2. Het opsporen van bekende en nieuwe genetische afwijkingen en omgevingsfactoren die van invloed zijn op het ontstaan van aangeboren afwijkingen van de nieren en urinewegen. Deze stap bestaat uit meerdere delen: -Bekende genetische afwijkingen opsporen. Sommige kinderen krijgen daarmee een genetische diagnose. -Nieuwe varianten van genetische aandoeningen zoeken. Daarvoor worden nierorganoïden gebruikt en onderzoek in genetisch gemodificeerde muizen. In beide modellen wordt gekeken of de nieren de afwijking ontwikkelen. -Onderzoek naar de mogelijkheid dat meerdere genetische afwijkingen samen de nierafwijking veroorzaken. 3. Het (preciezer) voorspellen van de niergezondheid van kinderen met aangeboren nierafwijkingen door koppeling van ontstaansfactoren aan in het ziekenhuis verzamelde gegevens over de nierfunctie.

NIer Gerichte Research van Arterie tot Mens: centrale rol voor Magnesium++ (NIGRAM2-plus)

Hart- en vaatziekten zijn de meest voorkomende oorzaak van complicaties en voortijdige sterfte in patiënten met chronische nierziekte. Eerder heeft het NIGRAM consortium met financiering van de Nierstichting onderzoek gedaan naar de rol van het FGF23-Klotho-vitamine D systeem bij het ontstaan van hart- en vaatziekten en chronische nierziekte. Het FGF23-Klotho-vitamine D systeem is een complex mechanisme betrokken bij de regulering van de calcium-fosfaatbalans in het lichaam. Het eiwit Klotho blijkt een essentiële rol te spelen bij de bescherming tegen vaatverkalking door cellen minder gevoelig te maken voor de schadelijke effecten van fosfaat. Echter, interventies gericht op een enkel mineraal of hormoon, zoals FGF23 of PTH (schildklierhormoon), zijn tot nu toe niet effectief gebleken om bescherming te bieden tegen vaatverkalking. Mogelijk heeft dit te maken met de complexiteit van de achterliggende ziekteprocessen. De focus van NIGRAM2plus ligt daarom op interventies die ingrijpen op de biologische processen van ontsteking en verkalking. Nieuwe inzichten suggereren dat de vorming van microkristallen, zogeheten calciprotein partikels (CPP), bijdragen aan het ontstaan van vaatontsteking en verkalking. Verschillende factoren kunnen het ontstaan van microkristallen afremmen, zoals het verhogen van het magnesiumgehalte en de zuurgraad in het bloed, of het verlagen van het fosfaatgehalte. In eerder onderzoek is aangetoond dat het afremmen van de kristalvorming leidt tot een verbetering van de stijfheid van bloedvaten bij gezonde mensen. Het eerste werkpakket zal de hypothese toetsen dat CPP's interacties aangaan met endotheelcellen (cellen van de binnenbekleding van bloedvaten) en gladde spiercellen van de vaatwand, en daarmee vaatverkalking en ontsteking bevorderen. De verwachting is dat tekorten aan Klotho en magnesium deze processen verergeren. Het NIGRAM2plus consortium gaat met behulp van endotheelcellen, gladde spiercellen en diermodellen uitzoeken hoe vaatwandbeschadiging precies ontstaat, en of magnesium en andere factoren beschermende effecten hebben. In het tweede werkpakket zullen de onderzoekers gedetailleerde analyses uitvoeren van de relaties tussen magnesium-uitkomstmaten en CPP T50 concentraties in bloedmonsters van nierpatiënten en gezonde mensen. De verwachting is dat een verhoogde magnesiuminname, met of zonder controle van fosfaatinname, leidt tot verbeteringen van de vaatstijfheid als gevolg van minder vaatverkalking en -ontsteking. De effecten zijn mogelijk afhankelijk van de hoeveelheid en vorming van CPP's en Klotho. Tenslotte zal het NIGRAM2plus consortium in drie klinische studies bepalen wat de effecten van magnesiumtoediening (al dan niet in combinatie met een fosfaatbinder) op vaatstijfheid zijn, en de mate waarin de oorzaak ligt in gunstige effecten op de kristalvorming in het bloed. De onderzoekers zullen metingen verrichten in patiënten met chronische nierziekte en gezonde personen. Vraagstelling 1a. Bepalen van het effect van CPP's op activatie van endotheelcellen, differentiatie van gladde spiercellen en ontsteking (WP1). 1b. Ontrafelen van de moleculaire mechanismen waarop magnesium en Klotho CCP-geïnduceerde vaatverkalking en ontsteking kunnen beïnvloeden (WP1 en 3). 1c. Onderzoeken van T50 (CPP vormings-snelheid) in bloedmonsters, endotheeldisfunctie, vaatverkalking en ontsteking van de vaatwand in muismodellen met chronische nierschade en botziekte (WP1). 2a. Bepalen van de relatie tussen magnesiuminname, magnesiumconcentraties in cellen en bloed, T50 in bloed, algehele ontsteking, vaatontsteking en verkalking, en klinische uitkomsten. Ook de invloed van fosfaat en Klotho in het bloed (patiëntencohorten met nierfunctie variërend van normaal tot vergevorderde CKD, WP2 en 3). 2b. Bepalen of toediening van magnesium vaatstijfheid kan verbeteren in patiënten met CKD. Ook de invloed van fosfaat en Klotho met behulp van statistische modellen (WP3).

The GLYCOcalyx and heparanase as biomarkers and therapeutic targets in TREATment of glomerular diseases

Er is een sterke toename in de aantallen nieuwe patiënten met diabetische nefropathie (nierziekte veroorzaakt door diabetes) en nierfilterontsteking. Het in 2016 afgeronde consortiumproject GLYCOREN heeft met financiering van de Nierstichting aangetoond dat de glycocalyx een belangrijke rol speelt bij het functioneren van de nierfiltertjes. De glycocalyx is een rafelig suikerlaagje aan de binnenzijde van de bloedvaten, bestaande uit miljoenen verschillende suikermoleculen. Het nieuwe consortium GLYCOTREAT heeft als doel de bevindingen van GLYCOREN een stap verder richting de kliniek brengen. Hiervoor zijn twee werkpakketten opgesteld. In het eerste werkpakket gaat het consortium in dieren, en later in patiënten met diabetische nefropathie, testen of bepaalde voedingscomponenten of diëten de glycocalyx gezond kunnen houden. De hypothese is dat voedingsinterventies bij kunnen dragen aan herstel, bescherming en vernieuwing van de glycocalyx, en daarmee geschikt zijn als aanvullende behandeling om albuminurie en nierfilterontsteking te verminderen of te voorkomen. Het consortium gaat uitzoeken of de verwachte gunstige effecten verlopen via een verminderde activiteit van het enzym heparanase. Daarnaast gaan de onderzoekers met behulp van een speciale videocamera de dikte van de glycocalyx in de bloedvaatjes onder de tong meten en onderzoeken of uitkomsten gerelateerd zijn aan de gezondheid van de glycocalyx in de nier. In het tweede werkpakket gaan de onderzoekers met behulp van zeer geavanceerde technieken het moleculaire profiel van de glycocalyx bestuderen. De glycocalyx is een zeer complex en dynamisch weefsel bestaande uit zeer veel verschillende suikerstructuren. Het analyseren van de glycocalyx kan nieuwe biomarkers (merkstoffen) opleveren die te gebruiken zijn voor de diagnose, het voorspellen van het ziektebeloop en het vaststellen van de reactie van een patiënt op een behandeling. Binnen dit consortiumproject zullen de technieken al concreet ingezet worden om moleculaire profielen op te stellen van glycocalyxfragmenten in bloed en urine van patiënten met diabetische nefropathie, patiënten met andere glomerulaire ziekten en tranplantatiepatiënten die een rejectie ondergaan. De focus ligt op specifieke fragmenten, de zogeheten heparansulfaat-fragmenten. Een binnen GLYCOREN ontwikkelde techniek stelt GLYCOTREAT in staat om aan te tonen welke ontstekingsgerelateerde stoffen aanwezig zijn in bloed en urine van nierpatiënten. Ook is de binding van dergelijke stoffen aan specifieke fragmenten van heparansulfaat vast te stellen. Deze kennis kan relevant zijn voor de ontwikkeling van potentiele nieuwe medicijnen om nierfilterontsteking te behandelen. Tenslotte gaat het consortium specifieke glycocalyxfragmenten isoleren en karakteriseren die mogelijk te gebruiken zijn als therapie voor nierfilterontsteking. Vraagstellingen: 1a. Onderzoeken van de effecten van bepaalde voedingssupplementen op het remmen van heparanase en herstel van de glycocalyx (diermodel met diabetische nefropathie, WP1). 1b. Ontwikkelen en testen van een algoritme om met behulp van metingen van de bloedvaatjes onder de tong vroegtijdig veranderingen in de dikte van de glycocalyx in de nier te kunnen bepalen (WP1). 1c. Evalueren van de in doelstelling 1 geteste voedingssupplementen op nierontsteking (Zuid-Aziatische en blanke patiënten met diabetische nefropathie, WP1). 2a. In kaart brengen van de verschillende suikerstructuren van de glycocalyx op moleculair niveau (WP2). 2b. Moleculaire identificatie van glycocalyxfragmenten in bloed en urine van patiënten met ontstekingsgerelateerde nierziekten (WP2). 2c. Ontwikkelen van technieken om ontstekingsgerelateerde glycocalyxfragmenten te identificeren (WP2). 2d. Onderzoeken of bepaalde fragmenten van heparansulfaat geschikt zijn om nierfilterontsteking te behandelen (WP2).

Bekijk alle projecten