Restraining the NETs around Lupus Nephritis

Doel

Het onderzoeken van de effecten van het verwijderen van B-cellen bij patiënten met lupus nefritis. Het verkrijgen van meer inzicht in het mechanisme van de aandoening (via het proces NETosis) en het ontwikkelen van nieuwe, gerichte behandeling.

Samenvatting

Kolff Junior Postdoc Beurs SLE (systemische lupus erythematosis) is een auto-immuunziekte die elk orgaan kan aantasten. Een groot deel van de patiënten ontwikkelt lupus nefritis (LN), waarbij SLE zich op de nieren richt. Kenmerkend voor de ziekte is de vorming van autoantistoffen gericht tegen DNA en het optreden van opvlammingen afgewisseld met rustige perioden. Een groot deel van de LN-patiënten ontwikkelt nierfalen. Behandeling bestaat uit het remmen van het afweersysteem met zware medicatie bij opvlammingen. NETosis is een proces waarbij afweercellen, hun eigen DNA als een net 'uitspugen' over de ziekteverwekkers om deze te verwijderen. Omdat DNA eigenlijk in een cel hoort, leidt het afstoten van DNA tot een zeer sterke afweerreactie waarbij het DNA inclusief de gevangen ziekteverwekker op te ruimen. De vorming van de autoantistoffen leidt tot neutrofiele grant (een opvlamming van) LN. De hypothese van de studie luidt dat het aanpakken van de productie van autoantistoffen door het uitschakelen van B-cellen en plasmacellen (die de autoantistoffen produceren) bij LN-patiënten NETosis vermindert en daardoor ook de activiteit van de ziekte. Vraagstelling: Het onderzoeken van de effecten van een experimentele behandeling met de biologicals rituximab en belimumab om langdurige B-cel depletie in LN patiënten te bewerkstelligen. 1.Wat is het klinisch effect van deze behandeling? 2.Worden autoreactieve plasmacellen daadwerkelijk aangepakt door langdurige B-cel depletie? 3.Wat is het effect van langdurige B-cel depletie op NETosis?

Conclusies

In de klinische studie zijn 16 SLE patiënten met hoge mate van ziekteactiviteit behandeld met combinatietherapie van rituximab en belimumab, waarbij specifiek die cellen worden aangepakt die verantwoordelijk zijn voor de aanmaak van autoantistoffen tegen DNA. In alle patiënten verbeterde de ziekteactiviteit, en in 10 van de 11 LN patiënten verbeterde LN. Door de behandeling en in de eerste 12 weken van de studie mogelijk bleek afbouwing van prednison en mycofenolaat. Om een beter begrip van NETosis te genereren hebben de onderzoekers een nieuwe test ontwikkeld om het proces van NETosis in maat en getal te kunnen weergeven en te kunnen vergelijken in LN patienten voor en na behandeling, maar ook tussen LN patiënten en gezonde controle personen. De test laat zien dat NETosis fors verhoogd was wanneer neutrofielen werden blootgesteld aan bloed van LN patiënten in vergelijking met gezonde controles. Bovendien lukte het om met de combinatietherapie de mate van NETosis terug te brengen tot normale proporties. Ten slotte zijn de bovenstaande resultaten middels laboratoriumonderzoek aan elkaar gekoppeld. Op celniveau leidde het remmen van de vorming van autoantistoffen direct tot het effectief onderdrukken van NETosis. Ook op dit niveau blijkt de combinatietherapie met rituximab en belimumab te werken in LN patiënten. Of de nieuwe behandeling beter is dan de standaardbehandeling moet uit vervolgonderzoek.

Trefwoorden

Soort: onderzoek met mensen, klinisch toegepast Onderwerp: lupus nefritis, anti-dsDNA autoantistoffen, NETosis, neutrofielen, B-cel depletie, plasmacellen

Soortgelijke projecten

Interplay between the chemokine MCP-1 and heparanase in the development of proteinuria in diabetic nephropathy

Kolff Junior Postdoc Beurs Diabetes is de grootste oorzaak van nierfalen in Nederland. Twee belangrijk mechanismen in het ontstaan van diabetische nefropathie (DN) zijn verstoring van de endotheliale glycocalyx (de binnenbekleding van de bloedvaatjes) en ontsteking. Het ontstekingsbevorderende signaaleiwit CCL2 (of MCP-1) komt bij DN in verhoogde hoeveelheid voor. Er zijn sterke aanwijzingen dat het remmen van MCP-1 de nierschade vermindert bij type 2 diabetes. Hiernaast is bekend dat de glycocalyx in de nieren dunner wordt bij aandoeningen die nierschade veroorzaken, zoals diabetes. De glycocalyx is een laagje dat bestaat uit verbindingen van eiwitten en suikers (proteoglycanen, glycosaminoglycanen). Recent is gebleken dat het enzym heparanase, dat de glycocalyx afbreekt, essentieel is voor de ontwikkeling van proteïnurie in DN (diermodel). Heparanase is ook betrokken bij inflammatie. De mechanismen van de voornoemde processen zijn nog onbekend. De hypothese luidt dat bij DN verhoogd MCP-1 proteïnurie versnelt door directe schade aan de gehele nierfiltertjes en speciaal aan de glycocalyx door verhoogd heparanase. Vraagstelling. 1. Wat is het mechanisme van de MCP1-inflammatie bij DN? (Diermodel DN, behandeling met MCP-1 remmer). 2. Wat is het verband tussen MCP-1 en glomerulaire schade? (Nierbiopten van diabetes type 2 patiënten). 3. Welke subgroepen diabetespatiënten kunnen voordeel hebben van behandeling met MCP-1-remmers?

Innovating monitoring of the humoral autoimmune response in Lupus- and ANCA-associated glomerulonephritis - a bench to bedside approach

Kolff Senior Postdoc Beurs Systemische lupus erythematosus (SLE) en ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV) zijn generieke auto-immuunziekten, waarbij ontsteking van de nieren kan voorkomen (glomerulonefritis). Bij auto-immuunziekten ziet het afweersysteem lichaamseigen cellen en stoffen als lichaamvreemd en maakt het lichaam auto-antistoffen tegen de eigen weefsels. Een belangrijke bevinding bij SLE en AAV patiënten is de aanwezigheid van zogenaamde auto-antistoffen in het bloed. Bij SLE patiënten zijn dit doorgaans auto-antistoffen tegen DNA (genetisch code voor het vormen van eiwitten) en bij AAV patiënten tegen bepaalde typen afweercellen (ANCA). Auto-antistoffen ontstaan door NETosis. Tijdens dit proces 'spugen' afweercellen hun eigen DNA als een net uit over ziekteverwekkers om deze te verwijderen ten koste van hun eigen overleving. Echter, omdat DNA altijd binnenin een cel hoort, leidt het buiten de cel treden van DNA tot een zeer sterke afweerreactie om de netten van DNA waarin de ziekteverwekkers zijn gevangen op te ruimen. In vooronderzoek is aangetoond dat er meer NETosis plaatsvindt bij SLE en AAV patiënten dan in gezonde mensen. Bovendien verloopt het opruimen van DNA in deze patiënten trager. Als gevolg hiervan hebben SLE en AAV patiënten hogere concentraties van auto-antistoffen in het bloed. De detectie van auto-antistoffen is een geschikte methode om de diagnose van SLE of AAV vast te stellen bij patiënten met glomerulonefritis, maar niet om het ziekteverloop te volgen. De hypothese van dit onderzoek is dat juist het monitoren van de onderliggende processen voor de vorming van autoantistoffen (waaronder NETosis als ook de auto-reactieve B-cellen) meer inzicht geeft in het ziekteverloop van SLE en AAV dan de detectie van auto-antistoffen. Ook kan het inzicht geven of patiënten goed reageren op de nieuwe, beschikbare medicijnen rituximab en belimumab. Het monitoren van deze processen kan dan leiden tot een betere afstemming van therapieën op de patiënt. Doelstellingen: 1. Ontwikkelen van methoden om NETosis te monitoren. 2. Ontwikkelen van methoden om auto-reactieve B-cellen te monitoren. 3. Bepalen van de klinische relevantie van het monitoren van NETosis en auto-reactieve B-cellen in relatie tot ziekte-uitkomsten. 4. Onderzoeken van de klinische toepasbaarheid van immunomonitoring in SLE en AAV patiënten in relatie tot behandelstrategieën.

Strike while the iron is hot: hepcidin-mediated protection against hemoglobin-induced acute kidney injury

Kolff Junior Postdoc beurs Acute nierschade is een steeds vaker voorkomende complicatie bij patiënten die een ingrijpende operatie ondergaan. Acute nierschade geeft een aanzienlijk verhoogde kans op overlijden of op de ontwikkeling van chronische nierschade. Op dit moment is het niet mogelijk om acute nierschade te voorkomen of doelgericht te behandelen. Een groot deel van de nierschade lijkt te ontstaan doordat rode bloedcellen kapotgaan, waaruit het ijzerhoudende hemoglobine in de nier ophoopt. Uit recent onderzoek is gebleken dat het ijzerregulerende hormoon hepcidine bescherming kan bieden tegen acute nierschade veroorzaakt door hemoglobine. Helaas is nog onduidelijk hoe hepcidine precies voor deze bescherming zorgt en welke processen erbij betrokken zijn. Zo krijgen sommige delen van de nier hepcidine aangevoerd vanuit de bloedsomloop (systemisch hepcidine), terwijl andere delen van de nier zelf hepcidine kunnen maken (nierhepcidine). De hypothese is dat beide vormen van hepcidine essentieel zijn voor de bescherming van de nier. Meer inzicht in de mechanismen waarop hepcidine bescherming kan bieden maakt het mogelijk om een doelgerichte en effectieve therapie, gebaseerd op hepcidine, te ontwikkelen om acute nierschade door hemoglobine te voorkomen of behandelen. Vraagstelling: 1. Bepalen van het belang van systemisch hepcidine en nierhepcidine voor de bescherming tegen acute nierschade veroorzaakt door hemoglobine. (Onderzoek in muizen) 2. Onderzoeken van de processen in specifieke niercellen na opname van systemisch hepcidine uit de bloedsomloop en hoe deze processen bijdragen aan bescherming tegen hemoglobine. (Cellijnen) 3. Onderzoeken welke processen betrokken zijn bij de aanmaak van nierhepcidine tijdens blootstelling aan hemoglobine en of deze processen essentieel zijn in de bescherming tegen hemoglobine. (Cellijnen) 4. Analyseren van het samenspel tussen verschillende celtypen van een nierbuisje om de hele nier te beschermen tegen schade veroorzaakt door hemoglobine. (Ontwikkeling van een nieuw celmodel waarin verschillende typen niercellen in 3D groeien om hun natuurlijke buisvorm in de nier na te bootsen.)

Bekijk alle projecten