GANDALF-study: Geriatric Anti-doNor T cell activity and Development of Alloreactive Long-term hypo-responsive T cell Function

Doel

Onderzoek naar hoe T-cellen donor-specifieke hyporesponsiviteit (DSH) vertonen herkend kunnen worden aan de hand van biomarkers en op welke manier de T-cellen functioneel beperkt zijn op de langere termijn na niertransplantatie. Het uiteindelijke doel is om een gepersonaliseerde behandeling met immunosuppressiva te kunnen verbeteren.

Samenvatting

Na niertransplantatie is het noodzakelijk om het afweersysteem van de ontvanger af te remmen met afweer-onderdrukkende medicijnen (immunosuppressiva) om afstoting van de getransplanteerde nier te voorkomen. Deze medicijnen zijn zeer effectief, maar hebben bijwerkingen zoals maagdarmklachten, hoge bloeddruk, verstoringen in de suikerregulatie op de korte termijn en een toename van het risico op infecties en kanker op de lange termijn. Daarom is het bij de dosering van immunosuppressiva van belang om de juiste balans te vinden tussen het risico op afstoting en het risico op bijwerkingen. In de eerste maanden na niertransplantatie moet de immunosuppressiva dosering veel hoger zijn dan daarna. Vooral in het eerste jaar is het risico op afstoting het grootst, maar dit neemt daarna steeds meer af. Na 3-5 jaar is er nog zelden een acute afstoting. Dit is sterk afhankelijk van de leeftijd van de ontvanger waarbij de oudere ontvanger niet alleen een kleinere kans op afstoting heeft, maar ook al binnen 3 jaar in een situatie komt dat acute afstoting zeldzaam is. Het onderliggende mechanisme hiervan staat bekend als donor-specifieke hyporesponsiviteit (DSH), waarbij het afweersysteem van de ontvanger veel minder krachtig reageert op de "vreemde" nier. Het voordeel van DSH is dat er minder immunosuppressiva hoeven te worden gegeven. In de praktijk wordt dit in beperkte mate en zonder duidelijke richtlijn gedaan, omdat er op dit moment geen goede test is om bij de individuele patiënt te kunnen bepalen of de DSH zo sterk ontwikkeld is dat de dosis immunosuppressiva veilig verminderd kan worden. Wel is bekend dat de zogenaamde T-cellen (afweercellen) een grote rol spelen. Uit vooronderzoek blijkt dat T-cellen die reageren op de getransplanteerde nier enige jaren na niertransplantatie nog wel aanwezig zijn, maar geblokkeerd zijn in hun afwerende functies. De T-cellen worden geremd in hun activiteit door de expressie van bepaalde signaalmoleculen (immuun checkpoints) aan hun cel oppervlak. Niertransplantatie patiënten met kanker die behandeld werden met medicijnen die deze remming blokkeren (immuun checkpoint remmers) bleken een groter risico op afstoting van het niertransplantaat te hebben. Dit is een belangrijke aanwijzing dat de T-cellen die kunnen reageren op het transplantaat maar DSH vertonen, ook door immuun checkpoints kunnen worden gecontroleerd. In deze studie zal er onderzocht worden hoe de T-cellen die DSH vertonen herkend kunnen worden en op welke manier ze functioneel beperkt zijn. De hypothese is dat de ontwikkeling van DSH een essentiële rol speelt bij de klinische observaties dat een aantal jaren na niertransplantatie het risico voor acute afstoting significant afneemt. De verwachting is dat het proces afhankelijk is van leeftijd, waarbij dit proces sneller en sterker is bij oudere patiënten. Vraagstellingen: 1.Het ontrafelen van het mechanisme achter de ontwikkeling van anti-donor specifieke T-cellen op het "single-cell" niveau. 2.Het identificeren van biomarkers voor DSH in anti-donor specifieke T-cellen en die vervolgens in de tijd na niertransplantatie volgen bij jonge en oudere patiënten.

Conclusies

Uit de studie blijkt welke afweercellen precies verantwoordelijk zijn voor afstoting. Namelijk donorspecifieke T-helpercellen (CD4+ T-cellen) en celdodende T-cellen (CD8+ T-cellen). T-helpercellen geven grofweg het startschot voor afstoting en celdodende T-cellen voeren de afweerreactie uit. Beide afweercellen, ook wel riskante T-cellen genoemd, zijn te herkennen aan een specifiek co-stimulatie-eiwit: CD137. Daarnaast blijkt dat niet de reactiviteit van T-helpercellen, maar het aantal ervan afneemt in de jaren na niertransplantatie. Verrassend was dat de daling in oudere en jongere donornierontvangers even sterk en even snel is. Oudere ontvangers hebben voor transplantatie wel een veel lager aantal T-helpercellen. Dit verklaart het algemene lagere risico op afstoting, en waarom ouderen DSN eerder bereiken. De studie liet verder zien dat T-helpercellen die verdwenen zijn, nooit meer terugkomen. Nog een verrassende vinding was dat de celdodende T-cellen zich in ouderen veel minder goed kunnen vermenigvuldigen. Dat betekent dat een reactie op een eventueel startschot voor donorafweer, veel zwakker zou zijn. Ook dit draagt dus bij aan de kleinere kans op afstoting. De resultaten van de studie onderbouwen dat het afbouwen van immunosuppressiva in principe veilig zou kunnen, bij oudere getransplanteerden met laag risico op afstoting. De studie rechtvaardigt ook een klinische vervolgstudie, om een test te ontwikkelen waarmee je bij individuele patiënten kunt meten of er sprake is van DSH, welke immunosuppressiva je kunt afbouwen en tot hoe laag.

Trefwoorden

Soort: fundamenteel-klinisch single-cel onderzoek Onderwerp: donor-specifieke hyporesponsiviteit (DSH), T-cellen, biomarkers, niertransplantatie, immunosuppressiva, ouderen

Soortgelijke projecten

Immunological monitoring in membranous nephropathy: guidance toward individualized therapy

Bij het nefrotisch syndroom is er sprake van een ernstige beschadiging van de nierfilters waardoor er eiwit in de urine lekt. De meest voorkomende oorzaak is membraneuze nefropathie (MN). Het ziektebeloop bij MN is heel verschillend: bij de ene helft van de patiënten komt de ziekte na twee tot vijf jaar spontaan tot rust (remissie), bij de andere helft treedt juist verlies van nierfunctie op. Op basis van het eiwitprofiel in de urine proberen artsen vooraf te voorspellen in welke groep een patiënt valt, zodat patiënten bij wie MN spontaan in remissie komt geen behandeling met relatief zware afweeronderdrukkende medicijnen krijgen. De methode voorspelt de uitkomst in tachtig procent van de gevallen correct. Heel recent is aangetoond dat MN veroorzaakt wordt door antistoffen, die het nierfilter beschadigen. Deze antistoffen worden door de eigen afweercellen geproduceerd. Hiermee ontstaat de mogelijkheid om de voorspelling van het ziektebeloop te verbeteren door het meten van antistoffen. Alhoewel de eerste resultaten bemoedigend zijn is de voorspellende waarde van een eenmalige meting met als uitkomstmaat ‘aanwezig’ of ‘afwezig’ onvoldoende. Naar verwachting zijn de hoeveelheden en type antistoffen waarschijnlijk van grotere invloed. Binnen dit project zullen daarom op meerdere momenten metingen plaatsvinden van de hoeveelheden en kenmerken van antistoffen. De verwachting is dat dit project inzicht geeft in waarom bij de ene patiënt spontane remissie ontstaat, terwijl de andere patiënt zelfs niet goed reageert op (een bepaald type) behandeling, ook als na de behandeling de antistoffen niet meer meetbaar zijn. In samenwerking met buitenlandse onderzoekers zullen de onderzoekers de verschillende behandelschema’s vergelijken om te ontdekken welk schema het beste is. Het doel is om de behandeling voor de individuele patiënt verder aan te passen aan de activiteit van de MN, met behoud van effectiviteit van de behandeling. Vraagstelling: 1. Behandelen van patiënten met MN op geleide van antistoffen en evalueren van de uitkomst. 2. Meten van antistoffen in monsters van patiënten met MN op verschillende momenten tijdens het ziekteverloop en deze relateren aan de uitkomst. 3. Meten van specifieke antistoffen en evalueren van de relatie tussen concentratie en uitkomst. 4. Isoleren van afweercellen in een subgroep van patiënten tijdens verschillende fasen van de ziekte en bepalen van de relaties met uitkomsten van ziekte. 5. Opzetten van methoden om antigeen-specifieke afweerreacties te meten en bepalen van de relaties met uitkomsten van ziekte.

Identification of renal stem cells and development of a renal organoid culture system: key steps in regenerative nephrology

De gezonde nier heeft een groot zelfherstellend vermogen en kan aanzienlijke schade overwinnen. Stamcellen spelen een essentiële rol in weefselherstel doordat zij zich kunnen ontwikkelen tot nieuw weefsel. Nierstamcellen zijn nog niet aangetoond maar zouden een veelbelovend aangrijpingspunt vormen voor nieuwe vormen van behandeling en diagnose van nierziekten. De eerste stap is het aantonen en kunnen herkennen van nierstamcellen met behulp van de juiste celmarkers. Uit eerder onderzoek van de groep is gebleken dat de stamcellen met de markers Lgr5 en Troy betrokken zijn bij embryonale ontwikkeling, onderhoud en regeneratie van verschillende organen, waaronder ontwikkelende muizennieren. De onderzoekers kunnen nierstamcellen van muizen kweken in een driedimensionaal kweeksysteem waarin orgaanachtige structuren groeien (3D organoïde kweeksysteem). Zo'n kweeksysteem kan kennis van en inzicht in ontwikkeling en herstel van de nier vergroten. Het kweeksysteem kan een bron zijn van nierstamcellen voor mogelijke toepassing in nieuwe vormen van behandeling. De hypothese luidt dat Troy en Lgr5 markers zijn van nierstamcellen betrokken bij de embryonale ontwikkeling van de nier en schadeherstel van volwassen nierweefsel, en dat het mogelijk is nierstamcellen te vermenigvuldigen en uit te laten groeien tot nierweefsel in een 3D organoïde kweeksysteem.

Magnesium as novel therapeutic target for cardiovascular disease in CKD

Een verhoogde ophoping van afvalstoffen in het bloed veroorzaakt bij patiënten met chronische nierziekte een sterk verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Het ontdekken van de stoffen die dit verhoogde risico veroorzaken, de achterliggende mechanismen en het ontwikkelen van een gerichte behandeling zijn van grote betekenis. Kortgeleden is in vooronderzoek aangetoond dat magnesium mogelijk een beschermende rol speelt. Het onderzoek liet zien dat dialysepatiënten met een lagere magnesiumconcentratie in het bloed een verhoogde kans hadden om te overlijden, vooral aan hart- en vaatziekten of plotselinge hartstilstand. Daarnaast bleek magnesium een belangrijke remmer te zijn van het ontstaan van vasculaire calcificatie (verkalkingen van de vaatwand) en het optreden van hartritmestoornissen. Het is niet bekend of magnesium bepaalde receptoren op hartspiercellen activeert of dat magnesium binnen de cellen signalen afgeeft die het ontstaan van verkalkingen remmen. Bepaalde genen, waaronder die voor een magnesiumkanaal, blijken ruimschoots aanwezig te zijn in hartspiercellen, en een verhoogde activiteit te vertonen bij lage magnesiumconcentraties in het lichaam. Om deze redenen is de hypothese dat magnesium een rol speelt bij het verhoogde risico op hart- en vaatziekten bij chronische nierziekte. Met dit onderzoek willen de onderzoekers het mogelijke beschermende effect van magnesium op het ontstaan van vasculaire calcificatie ontrafelen. Vraagstellingen: 1. Mechanismen waarop magnesium en magnesiumkanalen op hartspiercellen van invloed zijn op de werking van deze cellen. (Celonderzoek). 2. Invloed van variaties in magnesiumconcentraties in het dieet op het ontstaan van verkalkingen van de vaatwand. (Onderzoek met dieren). 3. Verhogen van het magnesiumgehalte in het bloed in dialysepatiënten. (Onderzoek in mensen). 4. Genetische kenmerken die een relatie hebben met de magnesiumhuishouding, en waarmee patiënten te herkennen zijn die een hoger risico lopen op het ontstaan van hart- en vaatziekten. (Bloedmonsters van dialysepatiënten).

Bekijk alle projecten