A creative strategy to solve the FSGS circulating permeability factor conundrum

Doel

Het identificeren van factoren in het bloed die nierschade veroorzaken bij patiënten met de nierziekte FSGS, en van lichaamseigen factoren die deze factoren kunnen remmen.

Samenvatting

Creativity grant. Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) is een ernstige nierziekte die een fors eiwitlek vanuit het bloed naar de urine en verlies van de nierfunctie veroorzaakt. De behandeling van FSGS is gericht op het behoud van de nierfunctie door het terugdringen van het eiwitlek. Voor de behandeling worden prednison en andere afweeronderdrukkende medicijnen gebruikt, maar deze hebben onvoldoende effect op het eiwitlek en bovendien ernstige bijwerkingen. Zelfs een niertransplantatie lost het probleem niet op, omdat de ziekte direct terugkeert in de transplantaatnier. De oorzaak van FSGS is niet precies bekend. Duidelijk is wel dat de ziekte met name bepaalde cellen in de nierfilters aantast, de podocyten. Waarschijnlijk zitten er e´e´n of meerdere ‘FSGS factoren’, stoffen in het bloed die de podocyten beschadigen. De aard van de FSGS factoren is onbekend en stelt onderzoekers al tientallen jaren voor een raadsel. De onderzoekers hebben een nieuwe laboratoriumtest ontwikkeld waarmee zij kunnen aantonen dat het bloed van patiënten met FSGS inderdaad een schadelijk effect heeft op gekweekte podocyten. Daarnaast konden zij met behulp van de test vaststellen dat toevoeging van het bloed van gezonde personen de schadelijke effecten van de FSGS factoren verminderde. Deze bevinding suggereert dat gezond bloed één of meerdere lichaamseigen remmers van de FSGS factoren bevat. De hypothese is dat FSGS wordt veroorzaakt door een verstoorde balans tussen de FSGS factoren en lichaamseigen remmers in het bloed van patiënten. Het doel van het project is het identificeren van zowel de FSGS factoren en zijn remmers. De werkwijze is hierbij als volgt: er wordt gebruikgemaakt van bloed van patiënten dat voor het onderzoek is bewaard. Met verschillende scheidingstechnieken wordt het bloed verdeeld in fracties met steeds kleinere hoeveelheden eiwit. Na elke bewerking wordt getest of de verschillende bloedfracties gekweekte podocyten beschadigen, net als het oorspronkelijke bloed. Op deze manier worden de FSGS factoren steeds verder opgezuiverd uit het bloed. Met dezelfde technieken worden de remmers uit het bloed van gezonde personen gezuiverd. Vervolgens wordt de eiwitsamenstelling van opgezuiverde fracties bepaald met geavanceerde analysemethoden (massaspectrometrie). Kandidaat FSGS factoren of remmers zullen opnieuw getest worden met de laboratoriumtest, en gemeten in het bloed van patiënten met FSGS. Als de onderzoekers de FSGS factoren vinden, is de ontwikkeling van een gerichte behandeling mogelijk. Denk hierbij aan de ontwikkeling van medicijnen die de factoren zelf afbreken of de schadelijke effecten van de factoren op de nieren voorkomen. Identificatie van remmers zal zelfs directe betekenis hebben voor de behandeling. Toediening van remmers zou namelijk direct kunnen worden toegepast als een lichaamseigen behandeling van patiënten met FSGS.

Trefwoorden

fundamenteel, identificatie, menselijk materiaal, plasma, Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS), FSGS factor, eiwitverlies bij glomerulaire ziekten, podocyten, nierfilters

Soortgelijke projecten

Towards the best eGFR equation for individualized prediction and treatment

Junior Talent Grant. De nierfunctie is een meting van hoe goed de nieren werken. Op basis hiervan worden belangrijke beslissingen genomen, bijvoorbeeld wanneer iemand wordt doorverwezen naar de nefroloog, welke medicijnen worden gebruikt, en wanneer gestart wordt met dialyse. De nierfunctie kan technisch goed worden gemeten maar dat is belastend voor patiënten en erg duur. In de praktijk wordt de nierfunctie daarom meestal geschat (eGFR) met een rekenformule, waarvan verschillende versies bestaan. Meestal wordt de ‘CKD-EPI2009’ rekenformule gebruikt, ontwikkeld in Amerika. Deze gebruikt leeftijd, geslacht, creatininewaarde en afkomst (wel/niet Afro-Amerikaans). In Europa wordt de laatste variabele van de formule niet ingevuld. Recent is in Amerika ophef ontstaan over het gebruik van afkomst naar aanleiding van Black-Lives-Matter. Daarom is een nieuwe rekenformule ontwikkeld (‘CKD-EPI2021’). Amerikaanse ziekenhuizen zijn direct overgestapt op deze nieuwe rekenformule. In Nederland en Europa rijst de vraag welke rekenformule gebruikt moet worden. Zo zijn er rekenformules die speciaal ontwikkeld zijn voor Europeanen. Ook is onduidelijk of de creatinine-waarden vervangen moeten worden door cystatine C-waarden, die preciezer maar duurder zijn. Het veranderen van rekenformule kan grote gevolgen hebben. Zo laten de eerste voorlopige resultaten zien dat de nieuwe ‘CKD-EPI2021’ rekenformule een minder ernstig stadium geeft aan ruim 1 op de 3 nierpatiënten, zonder dat duidelijk is of dit leidt tot de beste zorg voor nierpatiënten. De onderzoekers werken vanuit het LUMC samen met een internationale groep van nefrologen en wetenschappers uit Europa (o.a. het Karolinska Instituut) en de Verenigde Staten (o.a. Harvard University en Johns Hopkins). Er worden bijvoorbeeld onderzoekers bij de studie betrokken die de rekenformules hebben ontwikkeld. Het Karolinska Instituut geeft de onderzoekers toegang tot ’s werelds grootste dataset met de bloedwaarde cystatine C. Zo kan onderzocht worden of rekenformules op basis van cystatine C leiden tot betere zorg dan rekenformules op basis van creatinine. Vragen/Doelstellingen 1. Hoeveel verschilt de geschatte nierfunctie tussen de verschillende rekenformules, en wat voor invloed heeft dit op het in aanmerking komen voor effectieve medicijnen die dialyse en hart- en vaatziekten kunnen voorkómen? 2. Hoe precies is de geschatte nierfunctie op basis van iedere rekenformule ten opzichte van de gemeten nierfunctie? 3. De nierfunctie wordt vaak gebruikt in voorspelmodellen, die inschatten hoe het in de toekomst met een patiënt zal gaan. De onderzoekers willen daarom bekijken hoe goed elke rekenformule dit soort uitkomsten kan voorspellen. 4. Welke rekenformule leidt uiteindelijk tot de beste uitkomsten voor de patiënt?

Untangling mechanisms and therapeutic targets in kidney allograft fibrotic disease

Senior Talent grant. Niertransplantaatfalen op de lange termijn is een van de belangrijkste onopgeloste problemen bij niertransplantatie, met als gevolg dat transplantatiepatiënten gemiddeld na 10 tot 15 jaar opnieuw een transplantaat nodig hebben. Nierfibrose (littekenvorming in de nier) is het eindresultaat van vrijwel alle vormen van chronische schade aan de nieren. Nierfibrose is aanwezig in ongeveer 40% van de niertransplantaten op 3 tot 6 maanden na transplantatie en in meer dan 60% op 2 jaar na transplantatie. De hypothese van dit onderzoek is dat fibrose in niertransplantaten de belangrijkste oorzaak is van lange termijn transplantaatfalen is. Het aanpakken van fibrose in het niertransplantaat is daarom een veelbelovende strategie om de langetermijnoverleving van het niertransplantaat te verbeteren. In dit voorgestelde project wordt een reeks experimenten uitgevoerd om de processen van fibrose in niertransplantaten te ontrafelen. Doelstellingen Doel 1: Het in kaart brengen van niertransplantaatfibrose door middel van single cell genomics om nieuwe therapeutische doelwitten te identificeren. Met innovatieve technieken worden genen geïdentificeerd die betrokken zijn bij de ontwikkeling van fibrose. Deze technieken maken het mogelijk om op single celniveau analyses uit te voeren. De technieken worden toegepast op biopten van transplantaten met verschillende gradaties van fibrose, afgenomen binnen 2 jaar na niertransplantatie. Deze worden vergeleken met nierbiopten zonder schade. De geïdentificeerde genetische processen zullen worden gevalideerd in een groot cohort van transplantatiebiopten. Doel 2: Een organoi¨denplatform ontwikkelen met de belangrijkste kenmerken van transplantatiefibrose. Nieren kunnen buiten het lichaam niet in leven gehouden worden in het lab. Daarom worden vanuit stamcellen geproduceerde mini-nieren gebruikt, zogenaamde nierorganoïden. Doel 3: Validatie van therapeutische doelen in organoïde transplantatiemodellen. Fibrotische en niet-fibrotische organoïden worden onder de huid geïmplanteerd in muizen zonder immuunsysteem en vervolgens worden menselijke immuuncellen toegediend. Na 2 maanden worden de organoïden verwijderd. Hiermee wordt humane nierfibrose bestudeerd in een transplantatiesetting met een menselijk immuunsysteem. Daarna volgen interventiestudies met behulp van hierboven geïdentificeerde genetische aanpassingen of werkzame stoffen.

DIAGGRAFT: leveraging artificial intelligence technology for accurate quantitative histological diagnostic assessment of transplant renal biopsies

Success accelerator grant. Afstoting vormt een belangrijk probleem voor patiënten met een donornier. Vroegtijdige vaststelling van een mogelijke afstoting is essentieel, en de meest betrouwbare methode om dit te doen is via een nierbiopsie. Bij een nierbiopsie wordt er met een naald een klein stukje nierweefsel ter grootte van een halve lucifer weggehaald voor onderzoek. Dit stukje weefsel (biopt) wordt beoordeeld onder de microscoop door een patholoog, aan de hand van de Banff-classificatie: een internationaal scoringssysteem waarbij een aantal items wordt beoordeeld, zoals de mate van verlittekening van de nier en het beoordelen van de aanwezigheid, locatie en hoeveelheid ontstekingscellen. Het Banff classificatie-systeem is echter niet goed reproduceerbaar en kan, in zijn huidige vorm, niet goed voorspellen of er op lange termijn risico is op afstoting van de donornier. De patholoog bepaalt ook welk type afstoting er plaatsvindt. Dit is belangrijke informatie bij het kiezen van de juiste behandeling, waarmee de kans wordt vergroot om de donornier te kunnen behouden. De onderzoekers willen in DIAGGRAFT door het gebruik van kunstmatige intelligentie (AI) de beoordeling van nierbiopten verbeteren. Het doel van DIAGGRAFT is om een computeralgoritme te ontwikkelen dat meerdere items van de Banff-classificatie nauwkeurig en reproduceerbaar automatisch kan beoordelen, zodat de zorg voor transplantatiepatiënten kan worden verbeterd. DIAGGRAFT bestaat uit 3 deelprojecten. Omdat we computersoftware willen ontwikkelen die een biopt betrouwbaar kan analyseren, onafhankelijk van in welk ziekenhuis, land of zelfs werelddeel het biopt verkregen of bewerkt werd, zullen we in fase één 100 nierbiopten van Radboudumc laten bewerken en digitaliseren in ziekenhuizen in verschillende landen. Deze biopten worden vervolgens in Radboudumc nog extra bewerkt, om betrouwbaar de aanwezige ontstekingscellen te kunnen herkennen. De digitale beelden met de door de computer herkende ontstekingscellen dienen als voorbeeld om vervolgens het computeralgoritme in fase 2 te ontwikkelen. In fase 2 vindt de ontwikkeling van het computeralgoritme plaats. We maken hierbij gebruik van ‘crowdsourcing’, een model van ontwikkeling van kunstmatige intelligentie dat in het verleden uitstekende resultaten heeft opgeleverd. In een zogenaamde ‘grand challenge’ worden onderzoekers wereldwijd uitgedaagd om met een goede oplossing te komen voor ons probleem; Met deze opzet wordt er op grote schaal, met meerdere AI-experts, toegewerkt naar de ontwikkeling van het best functionerende computeralgoritme. De voorbeelden uit fase 1 worden beschikbaar gesteld op een website (grand-challenge.org). Zij kunnen met behulp van deze data een algoritme op basis van kunstmatige intelligentie trainen, dat ontstekingscellen in nierbiopten kan herkennen. In fase 3 zal het computeralgoritme uit fase 2 getoetst worden. Hierbij worden 300 nierbiopten, afkomstig uit 6 ziekenhuizen, beoordeeld door meerdere internationale pathologen. Biopten worden e´e´n keer met, en e´e´n keer zonder hulp van het computermodel beoordeeld door de pathologen. De resultaten worden vergeleken om te kijken of de beoordeling verbetert met behulp van het ontwikkelde computeralgoritme. Doelstellingen: 1. Ontwikkelen van een computeralgoritme dat meerdere items van de Banff-classificatie nauwkeurig en reproduceerbaar kan beoordelen. 2. Valideren van het computeralgoritme op een ruime hoeveelheid nierbiopten afkomstig uit internationale ziekenhuizen. 3. Evalueren van de prognostische waarde van meerdere items van de Banff-classificatie aan de hand van de beoordeling middels het computeralgoritme.

Bekijk alle projecten