Gandalf: de magie van minder medicijnen

‘You shall not pass!’, roept Gandalf, de wijze, oude tovenaar, met alle kracht die hij in zich heeft. Hij staat op een smalle brug. En hij neemt het op tegen het kwaad: een zwarte, gehoornde, in vuur gehulde demon die hoog boven Gandalf 
uittorent. De strijd is meedogenloos… Gandalf is een figuur uit Tolkiens beroemde boek In de ban van de ring. Gandalf is ook de naam van een groot onderzoek naar hoe het afweersysteem zich op een donornier stort, als ware die nier een onverslaanbare vijand. ‘Die naam heeft mijn co-promotor bedacht’, glimlacht bioloog Amy van der List. Ze promoveert binnenkort in het Erasmus MC te Rotterdam op haar aandeel in het Gandalf-onderzoek. ‘Mijn co-promotor is, net als ik, groot fan van In de ban van de ring.'

De Gandalf-onderzoekers willen uitvinden hoe afstotingsreacties werken bij ‘ouderen’: bij mensen boven de 55 jaar. Met die kennis willen zij, in de toekomst, bepalen welke transplantatiepatiënten minder afweeronderdrukkende middelen nodig hebben.

Dat zit zo. Amy: ‘Het afweersysteem van ouderen is zwakker dan dat van jongeren. Denk maar aan het coronavirus. Dat zwakkere afweersysteem heeft tot gevolg dat ouderen na transplantatie meer kans hebben op ernstige infecties. Maar het heeft ook een voordeel: ouderen hebben veel minder kans op acute afstoting van hun donornier. Acute afstoting is de vorm van afstoting die vooral veel voorkomt in de eerste maanden tot een jaar na transplantatie. Je afweersysteem ziet de donornier namelijk als een ‘indringer’ en valt de nier zo hard aan, dat de nier in korte tijd kapot kan gaan.

Om zo’n aanval te voorkomen, zijn vooral het eerste jaar na transplantatie veel afweeronderdrukkende middelen nodig. Ongeveer 1 op de 4 niertransplantatiepatiënten krijgt te maken met verschijnselen van acute afstoting. Gelukkig kunnen we de nier dan meestal redden, met behulp van nóg meer afweeronderdrukkende middelen. Uiteindelijk verliest ongeveer 2% van de patiënten die ouder zijn dan 55 jaar, de donornier aan acute afstoting. Bij jongeren (18 tot 39 jaar) is dat getal ongeveer 10%, veel hoger dus.’ 

Als je ouderen veilig minder afweeronderdrukkende middelen kunt geven, heeft dat veel voordelen. Amy: ‘Het verlaagt de kans op ernstige infecties. Ook hoop je op minder bijwerkingen van de afweeronderdrukkende medicijnen zelf, zoals maag-darmklachten, hoge bloeddruk, suikerziekte of botontkalking. En misschien maakt het de kans op huidkanker – een bekend probleem bij het langdurig onderdrukken van het afweersysteem – ietsje kleiner. Je bent altijd op zoek naar de beste balans tussen het risico op afstoting en het niveau van bijwerkingen.

Nu geven we nog iedereen, jong of oud, het eerste jaar na transplantatie ongeveer evenveel afweeronderdrukkende middelen. Er wordt niet structureel rekening gehouden met leeftijd. Om dat te veranderen, hebben we een test nodig die meet of een individuele patiënt veilig kan minderen met de afweeronderdrukkende medicijnen. Die test willen wij als Gandalf-onderzoekers ontwikkelen, op de lange termijn. Maar daarvoor moeten we eerst begrijpen hoe het afweersysteem precies reageert na transplantatie.’

‘We weten dat bepaalde afweercellen, de T-cellen, de donornier meteen na transplantatie herkennen als ‘vreemd weefsel’. Het zijn gevaarlijke rakkers, die T-cellen. Ze vermenigvuldigen zichzelf razendsnel, vallen het donorweefsel aan en alarmeren ook andere afweercellen. Daarom moet je afweeronderdrukkende medicijnen gebruiken, anders gaat de nier onherroepelijk kapot.’

‘We weten ook dat de heftige reactie van T-cellen na verloop van tijd ‘vervaagt’. Het afweersysteem wordt dag in, dag uit geprikkeld door de donornier. Het is net of het afweersysteem op een gegeven moment begrijpt dat de vijand - de donornier - onverslaanbaar is.

Wat de T-cellen ook proberen, het lukt ze niet om de donornier op te ruimen. Het heeft geen zin om verder te vechten. En dus worden de T-cellen na verloop van tijd ongevoelig voor de donornier. Al na een half jaar neemt de kans op acute afstoting flink af en na drie jaar zie je nog maar zelden acute afstoting. Ik onderzocht hoe die ongevoeligheid ontstaat en of dat sneller ontstaat bij ouderen.’ 

Amy onderzocht eerst patiënten met een gezonde donornier. ‘We namen bloed bij ze af vóór de niertransplantatie en in de vijf jaren na de transplantatie. Wij ontwikkelden een manier om uit dat bloed alleen de T-cellen te isoleren die kunnen reageren op donorweefsel. Dat gaat om maar 1% van alle T-cellen. En daaruit haalden wij dan weer de allergevaarlijkste cellen, de ‘bad guys’ die waarschijnlijk verantwoordelijk zijn voor de afstoting.

Deze donor-reactieve memory T-cellen (voor het gemak noemen we ze in dit artikel antidonor-T-cellen) blijken heel actieve T-cellen te zijn met een goed ‘geheugen’. Ze onthouden hoe donorweefsel eruitziet, kunnen jaren in je bloed blijven en op elk moment in actie komen. Daarna keken we hoe deze cellen veranderen na de niertransplantatie.

We ontdekten dat de antidonor-T-cellen niet zozeer minder actief worden in de jaren na transplantatie, maar dat ze simpelweg verdwijnen uit je lichaam. Een half jaar na transplantatie vind je al minder antidonor-T-cellen dan vlak na de transplantatie. En na een jaar vind je ze bijna niet meer terug, dit geldt zowel bij ouderen als bij jongeren.

Dat klopt mooi met de kans op afstoting: die neemt immers ook af in het jaar na transplantatie. We ontdekten zelfs hoe de antidonor-T-cellen verdwijnen: waarschijnlijk maken ze zichzelf dood. Zo zorgt het afweersysteem dat het niet overprikkeld raakt met T-cellen die geen nut meer hebben.’

Door T-cellen te meten, kunnen de onderzoekers zelfs vóór de transplantatie al iets zeggen over de kans op acute afstoting. Amy: ‘In een groep patiënten die al voor de transplantatie opvallend veel antidonor-T-cellen had, kwam acute afstoting vaker dan gemiddeld voor.

Het is nog te vroeg om deze methode ook te gebruiken om het risico op afstoting in te schatten bij individuele patiënten. Voorlopig is onze manier om de ‘bad guys’ uit het bloed te isoleren vooral krachtig gereedschap voor meer onderzoek naar het mechanisme achter afstoting.’

‘Zo vonden we één opvallend verschil tussen ouderen en jongeren. De antidonor-T-cellen van ouderen zijn al voor de niertransplantatie minder actief. Het lukt ze niet meer goed om te reageren en zich te vermenigvuldigen. Een collega wetenschapper zal in een vervolgonderzoek uitzoeken wat dat betekent. En wat het mechanisme is achter het ontstaan van deze minder actieve T-cellen. Zo hopen we uiteindelijk een ‘biomarker’ te vinden, iets wat je kunt meten om het risico op afstoting betrouwbaar te bepalen.

In de verre toekomst zou je dan bij alle patiënten, jong of oud, vóór de transplantatie kunnen meten hoeveel antidonor-T-cellen iemand heeft en hoe actief die zijn. Die meting herhaal je vervolgens regelmatig in de jaren daarna.

Stel, je ziet dan dat een patiënt al vóór de transplantatie weinig antidonor-T-cellen heeft die zich ook nog eens slecht kunnen vermenigvuldigen. En dat het aantal antidonor-T-cellen na de transplantatie alleen maar afneemt. Dan zou je kunnen overwegen snel te minderen met de afweeronderdrukkende middelen.

Vooral in het eerste jaar na transplantatie is veel winst te halen. Je krijgt dan relatief veel afweeronderdrukkende middelen. Als je al in dat eerste jaar kunt minderen met de medicijnen, zou dat het leven van een patiënt een stuk makkelijker maken maar uiteraard moet dat met de nodige voorzichtigheid verder onderzocht worden'.

Tekst: Berber Rouwé 
Beeld: Nierstichting en Istockphoto.com