Terug naar het overzicht

Untangling mechanisms and therapeutic targets in kidney allograft fibrotic disease

Projectcode 21OK+004 Projectleider Dr Rafael Kramann Projecttype Kolff+ Organisatie + Erasmus MC - Internal Medicine, Nephrology Toegekend bedrag € 375 000,00 Startdatum 1-01-2022 Looptijd 48 maanden Status Decision phase

Doel

Onderzoeken welke processen plaatsvinden bij de ontwikkeling van fibrose in niertransplantaten.

Samenvatting

Niertransplantaatfalen op de lange termijn is een van de belangrijkste onopgeloste problemen bij niertransplantatie, met als gevolg dat transplantatiepatiënten gemiddeld na 10 tot 15 jaar opnieuw een transplantaat nodig hebben. Nierfibrose (littekenvorming in de nier) is het eindresultaat van vrijwel alle vormen van chronische schade aan de nieren. Nierfibrose is aanwezig in ongeveer 40% van de niertransplantaten op 3 tot 6 maanden na transplantatie en in meer dan 60% op 2 jaar na transplantatie.

De hypothese van dit onderzoek is dat fibrose in niertransplantaten de belangrijkste oorzaak is van lange termijn transplantaatfalen is. Het aanpakken van fibrose in het niertransplantaat is daarom een veelbelovende strategie om de langetermijnoverleving van het niertransplantaat te verbeteren. In dit voorgestelde project wordt een reeks experimenten uitgevoerd om de processen van fibrose in niertransplantaten te ontrafelen.

Doelstellingen
Doel 1: Het in kaart brengen van niertransplantaatfibrose door middel van single cell genomics om nieuwe therapeutische doelwitten te identificeren.
Met innovatieve technieken worden genen geïdentificeerd die betrokken zijn bij de ontwikkeling van fibrose. Deze technieken maken het mogelijk om op single celniveau analyses uit te voeren. De technieken worden toegepast op biopten van transplantaten met verschillende gradaties van fibrose, afgenomen binnen 2 jaar na niertransplantatie. Deze worden vergeleken met nierbiopten zonder schade. De geïdentificeerde genetische processen zullen worden gevalideerd in een groot cohort van transplantatiebiopten.

Doel 2: Een organoi¨denplatform ontwikkelen met de belangrijkste kenmerken van transplantatiefibrose. Nieren kunnen buiten het lichaam niet in leven gehouden worden in het lab. Daarom worden vanuit stamcellen geproduceerde mini-nieren gebruikt, zogenaamde nierorganoïden.

Doel 3: Validatie van therapeutische doelen in organoïde transplantatiemodellen.
Fibrotische en niet-fibrotische organoïden worden onder de huid geïmplanteerd in muizen zonder immuunsysteem en vervolgens worden menselijke immuuncellen toegediend. Na 2 maanden worden de organoïden verwijderd. Hiermee wordt humane nierfibrose bestudeerd in een transplantatiesetting met een menselijk immuunsysteem. Daarna volgen interventiestudies met behulp van hierboven geïdentificeerde genetische aanpassingen of werkzame stoffen.

Trefwoorden

fundamenteel, identificatie, organoïden, validatie in modelsystemen, menselijk materiaal, dieronderzoek, bio-informatica, transplantaat biopten, transplantatie, fibrose, transplantaatfalen