The GLYCOcalyx and heparanase as biomarkers and therapeutic targets in TREATment of glomerular diseases

GLYCOTREAT is een translationeel onderzoeksproject gericht op de suikerlaag aan de binnenkant van de bloedvaten (glycocalyx) in de nierfilters, en op het glycocalyx-afbrekende enzym heparanase. Er zal zowel moleculair onderzoek, celonderzoek, dieronderzoek en onderzoek met mensen plaatsvinden. Uiteindelijke doel is de ontwikkeling van voedingsinterventies om diabetische nefropathie te behandelen. Daarnaast het ontwikkelen van nieuwe biomarkers voor de diagnose en behandeling van diabetische nefropathie en ontsteking van de nierfiltertjes.

Dit samenwerkingsproject is gefinancierd met PPS-toeslag dat door Topsector Life Sciences & Health beschikbaar is gesteld aan de Nierstichting ter stimulatie van publiek-private samenwerkingen. Het project is een vervolg op het door de Nierstichting gefinancierde consortium GLYCOREN (CP0903).

Onderzoeksgroep 1: Dr. J. van der Vlag, Radboudumc (Nijmegen), Nefrologie
Onderzoeksgroep 2: Prof. dr. T. Rabelink, LUMC (Leiden), Nefrologie
Bedrijf 1: Dr. H. Vink, GlycoCheck BV (Maastricht)
Bedrijf 2: Mr. R.M. Long, Microvascular Health Solutions, LLC (USA)

Er is een sterke toename in de aantallen nieuwe patiënten met diabetische nefropathie (nierziekte veroorzaakt door diabetes) en nierfilterontsteking. Het in 2016 afgeronde consortiumproject GLYCOREN heeft met financiering van de Nierstichting aangetoond dat de glycocalyx een belangrijke rol speelt bij het functioneren van de nierfiltertjes. De glycocalyx is een rafelig suikerlaagje aan de binnenzijde van de bloedvaten, bestaande uit miljoenen verschillende suikermoleculen. Het nieuwe consortium GLYCOTREAT heeft als doel de bevindingen van GLYCOREN een stap verder richting de kliniek brengen. Hiervoor zijn twee werkpakketten opgesteld.

In het eerste werkpakket gaat het consortium in dieren, en later in patiënten met diabetische nefropathie, testen of bepaalde voedingscomponenten of diëten de glycocalyx gezond kunnen houden. De hypothese is dat voedingsinterventies bij kunnen dragen aan herstel, bescherming en vernieuwing van de glycocalyx, en daarmee geschikt zijn als aanvullende behandeling om albuminurie en nierfilterontsteking te verminderen of te voorkomen. Het consortium gaat uitzoeken of de verwachte gunstige effecten verlopen via een verminderde activiteit van het enzym heparanase. Daarnaast gaan de onderzoekers met behulp van een speciale videocamera de dikte van de glycocalyx in de bloedvaatjes onder de tong meten en onderzoeken of uitkomsten gerelateerd zijn aan de gezondheid van de glycocalyx in de nier.

In het tweede werkpakket gaan de onderzoekers met behulp van zeer geavanceerde technieken het moleculaire profiel van de glycocalyx bestuderen. De glycocalyx is een zeer complex en dynamisch weefsel bestaande uit zeer veel verschillende suikerstructuren. Het analyseren van de glycocalyx kan nieuwe biomarkers (merkstoffen) opleveren die te gebruiken zijn voor de diagnose, het voorspellen van het ziektebeloop en het vaststellen van de reactie van een patiënt op een behandeling. Binnen dit consortiumproject zullen de technieken al concreet ingezet worden om moleculaire profielen op te stellen van glycocalyxfragmenten in bloed en urine van patiënten met diabetische nefropathie, patiënten met andere glomerulaire ziekten en tranplantatiepatiënten die een rejectie ondergaan. De focus ligt op specifieke fragmenten, de zogeheten heparansulfaat-fragmenten.

Een binnen GLYCOREN ontwikkelde techniek stelt GLYCOTREAT in staat om aan te tonen welke ontstekingsgerelateerde stoffen aanwezig zijn in bloed en urine van nierpatiënten. Ook is de binding van dergelijke stoffen aan specifieke fragmenten van heparansulfaat vast te stellen. Deze kennis kan relevant zijn voor de ontwikkeling van potentiele nieuwe medicijnen om nierfilterontsteking te behandelen.

Tenslotte gaat het consortium specifieke glycocalyxfragmenten isoleren en karakteriseren die mogelijk te gebruiken zijn als therapie voor nierfilterontsteking.

Vraagstellingen:
1a. Onderzoeken van de effecten van bepaalde voedingssupplementen op het remmen van heparanase en herstel van de glycocalyx (diermodel met diabetische nefropathie, WP1).
1b. Ontwikkelen en testen van een algoritme om met behulp van metingen van de bloedvaatjes onder de tong vroegtijdig veranderingen in de dikte van de glycocalyx in de nier te kunnen bepalen (WP1).
1c. Evalueren van de in doelstelling 1 geteste voedingssupplementen op nierontsteking (Zuid-Aziatische en blanke patiënten met diabetische nefropathie, WP1).
2a. In kaart brengen van de verschillende suikerstructuren van de glycocalyx op moleculair niveau (WP2).
2b. Moleculaire identificatie van glycocalyxfragmenten in bloed en urine van patiënten met ontstekingsgerelateerde nierziekten (WP2).
2c. Ontwikkelen van technieken om ontstekingsgerelateerde glycocalyxfragmenten te identificeren (WP2).
2d. Onderzoeken of bepaalde fragmenten van heparansulfaat geschikt zijn om nierfilterontsteking te behandelen (WP2).

Soort: Onderzoek met cellijnen, dieronderzoek, onderzoek met mensen; fundamenteel/toegepast, klinisch
Onderwerp: Glycocalyx, heparansulfaat, diabetische nefropathie, nierfilterontsteking, voedingssupplementen